最新的流行病學研究發現，肥胖及其代謝並發症已成為最嚴重的公共衛生危機之一。隨著肥胖高危人群的增加，持續、長時間的高能量飲食增加了肥胖、高脂血症、嚴重心腦血管疾病等係統性代謝綜合征的發病風險。

        與肥胖相關的合並症如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的合並症也在增加，而NAFLD已經是最常見的慢性肝病。NAFLD的嚴重程度從簡單的脂肪變性到肝細胞損傷伴惡性轉化和壞死性炎症改變，以非酒精性脂肪性肝炎(NASH)為特征，使患者更容易發生肝纖維化和肝細胞癌。考慮到NAFLD和NASH的病理過程是一個與代謝綜合征和全身炎症反應綜合征(SIRS)相關的複雜進程，需要確定共同的靶點來操縱致病信號通路。

        近日，重慶師範大學的研究者們在“Nature Communications”雜誌上發表了題為“The E3 ubiquitin-protein ligase Trim31 alleviates non-alcoholic fatty liver disease by targeting Rhbdf2 in mouse hepatocytes”的研究型文章。目前的研究結果表明，含有三基序的蛋白質31(Trim31)是脂肪性肝炎發病過程中菱形5同係物2(Rhbdf2)和下遊級聯的內源性抑製劑，可能成為治療NAFLD/NASH及相關代謝性疾病的一個可行靶點。

        為了確定Trim31是否參與肝髒脂肪變性和代謝，研究者首先研究了從飲食和肥胖的脂肪性肝炎小鼠模型中分離的肝組織中Trim31的表達水平。研究者發現，與標準正常飲食(NCD)和瘦肉對照相比，高脂飲食(HFD)喂養16周和ob/ob喂養的小鼠肝髒樣本中的Trim31蛋白表達顯著降低，同時Rhbdf2表達水平升高。

        研究者進一步發現含有三部基序的蛋白31 (Trim31)是rhomboid 5同源物2 (Rhbdf2)的內源性抑製劑，並進一步確定Trim31可以直接與Rhbdf2結合並促進其蛋白酶體降解。肝細胞特異性Trim31消融促進小鼠NAFLD相關表型。

        相反，轉基因或體外基因治療介導的Trim31基因在具有NAFLD表型的小鼠中的獲得功能實際上可以緩解脂肪性肝炎的嚴重惡化和進展。

        總之，該研究確定肝髒Trim31的表達與NAFLD/NASH和代謝紊亂(胰島素抵抗和糖代謝紊亂)有關，並與功能相關。此外，小鼠肝髒Trim31的表達對飲食幹預有反應，通過機械調節Rhbdf2蛋白酶體降解，顯著調節胰島素抵抗、肝髒脂肪變性和炎症表型。

        然而，作為E3泛素連接酶的重要成員，Trim31在小鼠或人類患者肝髒中的活性也需要嚴格、仔細的監測、評估和控製其功能。最後，這些獲得的發現鼓勵Trim31作為NAFLD/NASH和相關代謝疾病的可行治療靶點，可能有助於診斷和治療方案。

        參考文獻

        Minxuan Xu et al. The E3 ubiquitin-protein ligase Trim31 alleviates non-alcoholic fatty liver disease by targeting Rhbdf2 in mouse hepatocytes. Nat Commun. 2022 Feb 25;13(1):1052. doi: 10.1038/s41467-022-28641-w.