大腸癌是世界上最常見的癌症之一。盡管基因組突變和單核苷酸多態性已被廣泛研究，但結直腸癌患者組織中的表觀基因組狀態仍然難以捉摸。在這裏，結合基因組和轉錄組分析，作者使用ChIP-Seq在大腸癌配對患者組織(來自同一患者的腫瘤和鄰近組織)的基因組水平上分析活性增強子。總共，作者對73對結直腸癌組織進行測序，得到147個H3K27ac ChIP-Seq, 144個RNA-Seq, 147個全基因組測序和86個H3K4me3 ChIP-Seq樣本。

該分析確定了在結直腸癌中5590個增加和1100個丟失的變異增強子位點，以及334個增加和121個丟失的變異超級增強子位點。應用基序分析和核心調控電路分析預測結直腸癌中多種關鍵轉錄因子的表達。進一步的實驗驗證了調控PHF19和TBC1D16的超級增強子在調控結直腸癌腫瘤發生中的作用，KLF3被鑒定為結直腸癌的致癌轉錄因子。綜上所述，該工作為結直腸癌的表觀遺傳學研究提供了重要的表觀基因組資源和功能因子。

轉錄因子與增強子的結合是轉錄激活的關鍵步驟之一。近年來，表觀基因組學的發展揭示了活性增強子和沉默增強子的新特征，並為多個研究領域的轉錄調控研究提供了思路。染色質上的表觀遺傳標記是細胞識別的重要標誌，它與轉錄因子協同調控轉錄。組蛋白修飾標記染色質上的增強子，並對其活性至關重要。H3K4me1是啟動增強子的標記;H3K27ac為活性增強子，H3K27me3為平衡增強子。

雖然最初的發現來自於中介亞基的ChIP-Seq，但現在基因間染色質中的H3K27ac被廣泛用於活性增強子的鑒定。此外，研究發現許多基因通常受多種增強子調控，這些增強子的狀態在不同的細胞類型中也不同。因此，增強子活性如何調控信號通路和選擇性基因轉錄成為許多領域的關鍵問題。

先鋒研究假設增強子活性的獲得是癌症的常見特征之一，最近在患者和動物模型中的一些研究支持這一點。然而，尚不清楚這是所有癌症的共同特征，還是隻是其中的一部分。有趣的是，許多與增強子活性的表觀遺傳調控相關的基因在癌症中經常發生突變，例如賴氨酸甲基轉移酶 2 C/D(KMT2C/D，也稱為 MLL3/4)、E1A 結合蛋白 p300(EP300)、CREB 結合蛋白( CEBBP)、賴氨酸脫甲基酶 6 A (KDM6A，也稱為 UTX) 和賴氨酸脫甲基酶 5 C (KDM5C)。此外，BRD4抑製劑(增強子上H3K27ac的一個讀卡器)在癌症治療中被證明是有效的。因此，當務之急是澄清增強劑在癌症中的作用和潛在機製。

研究表明，控製關鍵致癌基因(如MYC原癌基因(MYC))轉錄的增強子可以區分不同類型的癌症。可能是由於信號網絡激活的轉錄因子在不同的癌細胞中有很大的差異，這就導致了增強子在應對變異基因組突變和上遊信號時以不同的方式被激活。因此，增強子譜圖可以反映鑒別癌的特征並用於分類。活性增強子的全基因組圖譜已在幾種類型的癌症中進行，如胰腺癌、鼻咽癌和透明細胞腎癌，通常使用H3K27ac Chipseq方法。一項使用TCGA RNA- seq數據的泛癌研究也分析了增強子的全球分布，但由於很大一部分增強子RNA難以檢測，該方法不是很可靠。

結直腸癌(CRC)是世界上最常見的癌症之一。近年來關於異常DNA甲基化的研究已經在診斷界嶄露頭角，表觀遺傳調控成為CRC的關鍵調控因素之一。一些研究小組已經研究了CRC中活性增強子的全基因組分布。早期研究以H3K4me1為標記，不適合識別功能性活性增強子。H3K4me1標記啟動增強子，並不代表基因組中的功能性增強子。

最近的一項研究以正常結腸上皮隱窩、CRC細胞係和四例原發性結腸直腸癌患者為樣本，使用H3K27ac ChIP-Seq分析了活性增強子的全基因組差異。Flebbe等人也在少量直腸癌組織中使用了H3K27ac，但沒有分析癌症特異性增強因子特征。這些研究使用的臨床樣本很少，不能真實反映結直腸癌組織的臨床特征，對加強結直腸癌的研究沒有太大幫助。

在這項工作中，為了建立CRC中活性增強子的全麵圖譜，作者對73對CRC組織(配對的腫瘤組織與配對的本地組織)進行了H3K27ac ChIP-seq分析，並進行了相應的基因組和轉錄組測序。作者發現了數千種與CRC相關的增強子和多種轉錄因子，其中一部分已通過實驗驗證，為CRC的未來研究提供了重要的表觀基因組資源和研究候選。

參考文獻

Qing-Lan Li et al. Genome-wide profiling in colorectal cancer identifies PHF19 and TBC1D16 as oncogenic super enhancers. Nat Commun 2021 Nov 4;12(1):6407. doi: 10.1038/s41467-021-26600-5.