表1 APOMYGRE研究結果

　4. 檢測三磷酸腺苷（ATP）水平可能有助於監測免疫抑製水平

　　當淋巴細胞受到刺激後，多數健康人的ATP呈中等水平釋放（226～524 ng/ml），少數健康人呈高水平釋放（≥525 ng/ml），另有極少數健康人呈低水平釋放（＜226 ng/ml）。既往的研究表明，胰腺移植受者術前ATP水平均值為374 ng/ml，術後穩定期ATP均值為194 ng/ml，發生排斥反應時的ATP均值為550 ng/ml，發生感染時的ATP均值降至48 ng/ml。該研究還表明，當ATP水平均值為228 ng/ml時，患者發生排斥和感染的危險最小（圖1）。上述結果提示，檢測ATP水平可能有助於監測免疫抑製狀況。

　5. 小結

　　免疫抑製過度的標誌物包括巨細胞病毒（CMV）或BK病毒感染頻率增加以及病毒介導的惡性腫瘤或新生實體腫瘤發生頻率增加。通過免疫抑製劑濃度監測、適時減少劑量或調整藥物類型可避免或減輕因免疫抑製過度帶來的諸多不良後果，但也應注意避免因不恰當地處理免疫抑製過度而對移植物排斥和移植物存活率產生不利影響而付出更大的代價。有效、合理的免疫抑製是一種動態平衡，精確的免疫監測將有助於獲得理想的平衡點。需要進行深入的基礎研究和臨床前瞻性研究來探討準確、有效、可行的免疫監測方法和指標。

理想的免疫抑製監測策略

　　1. 合理使用免疫抑製方案和劑量，避免免疫抑製過度和不足

　　治療性藥物濃度監測（TDM）：是目前監測免疫抑製狀況的一種有用工具；免疫監測：尚處於發展階段。

　　CAESAR研究表明，在與嗎替麥考酚酯（MMF）聯合治療12個月後， 環孢素A（CsA）撤藥組、小劑量CsA組和標準劑量CsA 組的急性排斥反應（AR）發生率分別為38%、25.4%和27.5%，CsA撤藥組患者的AR發生率最高。3組間腎小球濾過率（GFR）、不良事件發生率均無顯著差異。在發生AR的受者中，MMF的平均使用劑量更小。

　　ELITE-Symphony研究顯示，在1645例腎移植患者中，在與MMF 2 g/d聯合治療12個月後，小劑量他克莫司（TAC）組活組織檢查證實的AR（BPAR）發生率最低（12.3%），GFR和移植物存活率最高；小劑量和標準劑量CsA組患者的GFR無顯著差異；TAC組新發糖尿病發生率較高；標準劑量CsA組患者發生更多機會性感染。該結果表明，與在達利珠單抗（daclizumab）誘導的前提下加用小劑量CsA或小劑量西羅莫司（SRL）方案，或標準劑量CsA無達利珠單抗方案比較，達利珠單抗+MMF（2 g/d）+皮質類固醇+小劑量TAC的治療方案可能有助於改善移植腎功能、同種異體移植物存活和降低AR發生率。

　　FREEDOM研究結果顯示，標準劑量皮質類固醇組患者的BPAR發生率更低；較低的CsA C2水平（＜1500 ng/ml）與未使用皮質類固醇組患者發生更多BPAR相關。研究中未進行黴酚酸（MPA，MMF的代謝產物）監測。

　　RCCT研究表明，MMF的暴露量與AR相關，當在三聯用藥方案中加大MMF劑量時，排斥反應率無顯著增加。

　　APOMYGRE研究顯示，12個月時，與固定劑量MMF組比較，濃度控製MMF組的治療失敗率較低（P=0.03)，AR發作次數較少(P=0.01），且兩組間不良事件發生率無顯著差異。濃度控製組MMF的用量在治療第14天（P＜0.0001）、1個月（P＜0.0001）、3個月（P＜0.01）時均大於固定劑量MMF組（表1）。在第14天和1個月時，兩組MPA的中位曲線下麵積（AUC）分別為33.7 mg.h/L對27.1 mg.h/L（P=0.0001）和45.0 mg.h/L對30.9 mg.h/L（P＜0.0001）。該結果表明，在移植術後12個月內，對MPA進行監測可降低同種異體腎移植受者治療失敗和發生AR的危險，而且不增加不良事件發生率。

　　Opticept研究表明，小劑量鈣調神經磷酸酶抑製劑（CNI）聯合濃度控製MMF方案的療效不劣於標準劑量CNI組，而且有發生AR和不良事件較少的趨勢。

　2. 有限樣本模型（limited sampling models）

　　對於提高MPA-AUC檢測的臨床實用性而言，采用有限樣本模型計算簡化MPA-AUC是一種很好的臨床方法，必須用於晚期人群（如移植類型、年齡、聯用藥物、劑型和移植後時間），該模型應在第二人群中被驗證。為保證有限樣本模型計算簡化AUC的準確性，必須準時采集樣本。

3. MPA穀濃度測量

　　在標準劑量CsA聯合MMF的方案中，當MPA穀濃度為1.2～1.3 mg/ml時，18%患者的MPA-AUC＜30 mg.h/ml，33%患者的AUC＞60 mg.h/ml；而在TAC聯合MMF的方案中，當MPA穀濃度為1.6～1.9 mg/ml時，83%患者的AUC≥30 mg.h/ml；由於MPA的肝腸再循環作用，TAC穀濃度更高。

4. 藥物間相互作用

　　① CNI：與CsA聯用相比較，MMF與TAC聯用時MPA的暴露量增加。② 皮質類固醇：可以通過誘導葡萄糖苷化導致MPA暴露量減少。③ SRL:與CsA聯用相比較，MMF與SRL聯用時MPA暴露量更大。④ 製酸劑：可使MPA生物利用度降低15%。⑤ 鐵補充劑：可能降低MPA的吸收率。⑥ 腸道淨化劑（如諾氟沙星等）:降低MPA的腸肝再循環，從而降低MPA-AUC。

5. MMF劑量與監測指南

　　① 初始MMF劑量：與CsA聯用時采用MMF 1.5 g每日2次，與TAC聯用時采用MMF 1 g每日2次，分別在第3、7、10~14天、3~4周和以後在需要時進行藥物監測，並進行劑量調節。② MPA目標值：最初30天內，AUC0~12h為30~60 mg.h/ml ；與CsA聯用時，MPA穀濃度（C0）≥1.3 mg/ml；與TAC聯用時,C0≥1.9 mg/ml；無CNI方案需要更高的MPA-C0；如果患者存在影響MPA血漿蛋白結合率的情況(例如腎功能不全，高膽紅素血症等)，可考慮測定遊離型MPA（fMPA）濃度，因為在上述情況下，MPA總濃度通常是不可靠的。③ 劑量調整公式：新MMF劑量=原來劑量×AUC0~12h目標值/AUC0~12/h測量值。

　6. 藥物遺傳學

　　個體藥物遺傳學特征對於移植術後早期獲得CNI或MPA的目標暴露量可能有明顯影響。研究顯示：CYP450 3A5陽性表達者（CYP450 3A5*1） 需要TAC的劑量明顯大於（2倍）無表達者（3A5*3），達到TAC目標值的時間延遲，而且發生AR的危險更高；與表達CYP450 3A4*1/CYP450 3A5*3比較，CYP450 3A4*1/3A5*1和CYP450 3A4*1B/3A5*1表達與發生更多TAC腎毒性相關。

7. 小結

　　目前，對大多數免疫抑製劑理想的最小化治療方案和目標濃度仍存爭議。在CNI最小化治療方案中，MPA藥物濃度監測顯示出特殊的益處。有必要深入探索藥物遺傳學在理想的免疫抑製治療（療效最大化和毒性最小化）中的作用。期待開發更多高效、低毒的免疫抑製劑以提供最佳的藥物暴露量來滿足治療需要。此外，對免疫抑製劑仿製品的藥物特性、生物利用度、療效和毒性必須通過深入、廣泛的體內和體外試驗與原研藥進行比較。

　　[本文（上）見7月24日E6版]

　　（麥德 根據2008年ATC會議資料整理 四川大學華西醫院 盧一平 教授審校）