小突變對小鼠丙型肝炎病毒複製有顯著影響。

肝細胞蛋白的微小差異對小鼠和人類丙型肝炎病毒複製有顯著影響，這些發現可能有助於建立小鼠感染模型。該報告由普林斯頓大學的研究人員領導，發表在《eLife》雜誌上。

全世界有超過7000萬人長期感染丙型肝炎病毒(HCV)，這使他們很可能患上肝癌或肝硬化。目前還沒有預防感染的疫苗，主要是因為這種病毒隻會自然感染人類和黑猩猩，實驗室研究困難。

分子生物學副教授Alexander Ploss實驗室的研究生Jenna Gaska說：“我們想更好地了解，丙型肝炎病毒在動物身上複製需要什麼，這些知識可以幫助開發出改進的動物模型，幫助我們研究病毒並開發出一種疫苗。”

如果通過基因工程使老鼠產生人類蛋白質，使病毒進入肝細胞，那麼它們可能會感染丙型肝炎病毒。然而，實際情況是，一旦進入體內，丙型肝炎病毒就不能複製，除非它的基因組被改變或者小鼠的免疫係統被抑製。

在目前的研究中，Gaska和他的同事們研究了動物的抗感染性是否是由一種叫做親環蛋白A(cyclophilin A)的蛋白質引起的，在人類中這種蛋白質是HCV在宿主肝細胞內複製所必需的。研究人員發現，老鼠版本比人類版本在促進病毒複製方麵效率要低得多。

研究人員通過將老鼠版本變異得更像人類親環蛋白A，顯著提高了其在人類細胞中工作的能力。現在，通過這些微小的變化，老鼠親環蛋白A可以促進病毒複製，其水平與人類親環蛋白A相當。

Gaska說：“當我們把這種‘人源化’的老鼠親環蛋白A注入肝癌細胞，我們發現通常不複製的丙型肝炎病毒，病毒複製增加。”

Gaska和他的同事還測試了不同版本的親環蛋白A在鼠肝細胞中的含量，這些細胞中含有進入和複製HCV所需的幾種其他蛋白質。盡管人類親環蛋白A和其中一個突變體的添加對複製的影響最大，但其水平仍遠遠低於人類細胞中的水平。這表明，仍然需要額外的元素來允許丙型肝炎病毒在鼠細胞內以及最終在活鼠體內大量複製。

“找到所有元素將是我們未來工作的主題，我們希望將拓展研究丙型肝炎病毒和開發有效疫苗的免疫小鼠模型，”該研究的通訊作者Ploss說。

德國TWINCORE實驗和臨床感染研究中心教授Thomas Pietschmann說：“這真的是一項非常有趣和令人興奮的研究，也是開發一種可馴服的HCV小動物模型的重要一步。有意思的是，人類親環蛋白也能增強丙型肝炎病毒在原代肝細胞中的感染和複製，當然，最終也會增強其在體內的複製。此外，這些發現為深入研究親環蛋白A對丙型肝炎病毒依賴性的分子機製提供了新的機會。”

原始出處：Gaska JM, Balev M, Ding Q, et al.Differences across cyclophilin A orthologs contribute to the host range restriction of hepatitis C virus. Elife. 2019 May 10;8.