9月14日，Cell Metabolism雜誌在線發表了一篇題為“Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut Microbiota”的論文。該研究證實，間歇性禁食能夠在多種小鼠模型中顯著誘導儲存能量的白色脂肪轉變為消耗能量的米色脂肪(簡稱“白色脂肪米色化”)，而且可以大幅改善小鼠的肥胖表型，並戲劇性地改善了脂肪肝和胰島素抵抗。

白色脂肪米色化是近年來發現的能夠促進體內脂肪燃燒和抑製代謝綜合征的重要途徑。到目前為止，研究者們已經利用實驗動物發現了超過100種刺激白色脂肪米色化的方法。但不幸的是，幾乎所有這些方法都很難應用於人體臨床試驗。這也是該領域的科學家們正在努力攻克的難題。

基於前期在衰老研究中對限食(Calorie Restriction/ Dietary Restriction)實驗的關注，李國林博士注意到，一種特殊的限食方式——間歇性禁食(Intermittent Fasting)可以有效改善代謝綜合征，甚至可以延長實驗動物的壽命。那麼，間歇性禁食是否也能刺激白色脂肪米色化呢?

這篇最新發表的論文驗證了李國林博士的猜想，同時證實了腸道菌群在其中發揮著重要的作用。研究發現，腸道菌群組成的改變與隨之而來的代謝產物的改變，介導了間歇性禁食誘導的白色脂肪米色化，進而改善了代謝綜合征相關的表型。

1赴美訪學，自定方向

2015年3月至2016年5月，李國林博士受國家公派留學項目資助在NCI的代謝實驗室做訪問學者。這篇Cell Metabolism論文正是他為自己一年多“訪學之旅”所交的一個“答卷”。然而，這篇論文的發表其實並不容易，相關的項目甚至曾被建議“放棄算了”。

李國林博士在NCI的老板是這篇論文的另一通訊作者Frank J. Gonzalez博士。Gonzalez博士是一位非常開明的科學家，他不會限定進到他實驗室的人研究什麼，隻要在代謝的總體框架下即可。不過，這對李國林博士來說其實是兩麵性的。

“一方麵，這種開明可以讓我自由探索;另一方麵，這也意味著我不會拿到任何有一定研究基礎的項目來做，項目的所有設計和實驗計劃都得從零開始。因此，我最終選定的項目的實驗設計、數據獲取以及論文寫作基本上是由我完成的。”他說。

2課題確定，是個意外

回顧選定課題的過程，李國林博士說：“其實，這是一個戲劇性的過程。”最初，基於Gonzalez博士實驗室已有的PPARα全敲和PPARα肝髒特異性敲除的小鼠模型，李國林博士想研究PPARα敲除對間歇性禁食的影響，主要的關注點是肝髒。

在實驗過程中，考慮到基因敲除鼠的材料比較寶貴，李國林博士同時也分離了不同部位的脂肪組織進行分析。結果，意外出現了。間歇性禁食處理後，盡管在肝髒上沒有新發現，但李國林博士觀察到，野生型和基因敲小鼠均出現了白色脂肪米色化現象。這表明，這種限食模式能夠導致白色脂肪米色化，而且這個過程並不依賴PPARα。隨後，李國林博士進一步用野生型小鼠開展了廣泛研究，證實了間歇性禁食能夠誘導白色脂肪米色化，並發現了相關機製。

3等待煎熬，但未閑著

說起實驗中遇到的困難，李國林博士認為，這是每個科研項目必經的過程。就他的這個項目而言，首先，NCI的動物實驗方法的倫理審查很細致，也很漫長。他足足等了整整5個月才做上動物實驗。不過，李國林博士早前就已經知道這個過程會很漫長，因此，他一開始就提交了多個動物實驗方案，盡可能將能夠想到的實驗處理內容全部囊括進去。

當然，在這5個月，李國林博士也不是什麼都不能做。他說：“我可以利用別人多餘的一些動物，請人幫忙做一些預實驗，也可以利用不同的細胞模型做些研究。不過，即使這樣，那段時間，我內心也非常著急，畢竟我隻有一年的訪學資助，因此，每隔幾天我就會寫信跟主管倫理的老師去谘詢倫理審查的結果。”

4唯有堅持，才有轉機

2015年8月，在終於拿到做動物實驗的資格後，李國林博士立即訂了大量的小鼠，同時開展好幾個項目。每天做實驗的時間基本上超過12個小時。然而，科研就是這麼殘酷，不管他多麼渴望獲得一個陽性結果，前幾個月近10個實驗項目產生的都是陰性結果。

據他回憶，到11月底時，他已經很懷疑自己了，於是，去找Gonzalez博士交流。“為什麼我一直在出陰性結果?”他問Gonzalez博士。Gonzalez博士給的建議是：“Negative also is Science(陰性結果本身也是科學的一部分)。鑒於你在這裏的時間非常有限，建議你放棄獨立開展項目，跟著某位博士後做做實驗、打打下手算了。”

那時候，李國林博士的心情低落到了極點，但他還是想先把已經在做的研究項目完成，再考慮是不是“混混算了”。不過，科研是充滿挫折的，但也是充滿驚喜的。除了堅持嚐試下去，誰也無法預料轉機會在何時到來。2015年12月初，李國林博士終於獲得了一個陽性結果，即，間歇性禁食能夠誘導明顯的脂肪米色化以及減肥。

5坎坷不斷，結局圓滿

從那以後，李國林博士將其它總是產生陰性結果的項目全部停了，全身心投入到獲得陽性結果的這個項目中來。他一邊讓其國內的研究生嚴格按照他的步驟重複實驗，一邊設計大量的實驗來篩查出現這一陽性結果背後的機製。不過，篩查機製的過程同樣也是一波三折。

在接下來的3個月裏，他將導致白色脂肪米色化的主要機製逐一進行了篩查，卻沒找到任何一個確定的機製。此時已是 2016年3月，雖然向國家留學基金委申請了延期，但李國林博士做訪問學者的時間也即將結束。他隻好做兩手準備：一方麵，心有不甘地利用已有的非常漂亮的表型數據寫了一篇小論文，算是對一年多的訪學做個交代;另一方麵，經論文共同第一作者謝岑博士的建議以及考慮到腸道菌群對白色脂肪米色化的作用，開展腸道菌群相關機製的探索。

在回國前的前兩天，李國林博士終於完成了腸道菌群的第一個動物實驗，並將要測序的樣本寄給賓夕法尼亞大學的另一個合作者，進行16S測序和宏觀基因組測序。之後，經過數月的分析，結果顯示，腸道菌群可能正是他們苦苦尋找的“關鍵點”。“接著，我和謝岑博士又分別做了幾個驗證試驗，終於構建了現在所發表的論文所呈現的完整故事。”李國林博士說。

接下來，這項研究主要將從三方麵進行：1)利用實驗動物，繼續深挖間歇性禁食導致腸道菌群變化的機製以及白色脂肪米色化的機製，爭取獲得新的分子藥物靶點;2)招募誌願者，探索間歇性禁食在人體中是否能重現小鼠的實驗結果，為未來潛在臨床應用奠定基礎;3)探索間歇性禁食誘導的腸道菌群改變是否介導了其延長動物壽命的作用。

6堅持科研，攻關衰老

回頭看“從課題確定到論文發表”的整個過程，李國林博士說：“科研本身是有吸引力的，隻是如果長期找不到很好的研究切入點，或者長期沒有任何進展，那會逐漸消磨掉科研人員的意誌力。不過，一旦有所發現，且這些發現對人類健康具有潛在重要意義，研究者內心的激情也很容易被重新點燃。”

讀博時師從衰老生物學專家、湖南師範大學印大中教授的李國林博士主要從事的是衰老機製相關的研究。這篇發表在Cell Metabolism的論文其實是他的研究領域與代謝領域的一個交叉。在衰老研究中，限食是唯一被反複證明能夠改善衰老並且沒有明顯副作用的一種方法。間歇性禁食作為限食的一種方式，其對健康和長壽的作用近年來受到了研究者的廣泛關注。

“當進入Gonzalez博士的代謝實驗室後，我很自然地將之前的研究領域與代謝聯係了起來，”李國林博士說，“雖然接下來我們會繼續開展這方麵的探索，但我的主要精力將還會放在衰老研究上。基於研究組的前期發現——年輕血液中某些分子可以改善年老動物的記憶衰退，我們正在利用年輕血液從多個層次篩選具有改善衰老表型的活性分子。”

李國林博士表示，當前衰老研究領域最急需解決是如何改善老年人健康水平的問題。盡管近年來衰老分子機製的研究成果倍出，但目前能夠應用到人體臨床的幾乎沒有。他強調，在人口老齡化趨勢不斷加劇的時代背景下，衰老研究更應該得到重視。同時，他也希望，未來能夠獲得足夠的科研經費，繼續他的科研夢想，為人類的健康貢獻科研人員的一份力量。

原始出處：

Li G, Xie C, Lu S, et al.Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut?Microbiota.Cell Metab. 2017 Sep 13. pii: S1550-4131(17)30504-1. doi: 10.1016/j.cmet.2017.08.019. [Epub ahead of print]