炎症性腸病(IBD)是一種慢性、非特異性、炎症性胃腸道疾病，主要包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)。在歐美國家常見，而在我國IBD發病率逐年升高，已成為常見消化道疾病。IBD的病因和發病機製尚不明確，大多數學者認為可能與基因易感性、環境改變、免疫調節、微生態紊亂等有關。目前IBD治療主要包括藥物、手術、營養支持等。其中免疫抑製劑是實現維持疾病長期緩解，減停激素的主要藥物。近年來，隨著宏基因檢測、蛋白組學、代謝組學及分子生物學技術的進展，逐漸認識到腸道微生態及其代謝改變在疾病發生發展中的作用，微生態治療IBD取得一定療效。本文將著重介紹應用微生態和免疫抑製劑治療IBD的治療機製及進展。
1 調節腸道微生態在治療IBD中應用
腸道微生物生態係統是人類最大、最複雜的微生態係統，其中存在著大量地細菌，真菌和病毒等，其數量約是人體細胞的10倍。研究發現微生物和其代謝產物在IBD的發病中起到重要作用，IBD病人微生態失調，腸道菌群多樣性減少，各細菌菌屬量明顯改變，主要表現為變形菌門(proteobacteria)增多和厚壁菌屬(firmicutes)減少(尤其梭菌屬)，其中許多保護性細菌軍屬顯著減少，如擬杆菌門(bacteroides)，優杆菌屬(eubacterium)和乳杆菌屬(lactobacillus)等。IBD病人腸道內真菌多樣性也發生改變，擔子菌門/子囊菌門比例和白色念珠菌豐度的增加，以及酵母菌豐度的減少。此外，IBD病人的腸道病毒同樣發生改變，如噬菌體的含量增加。IBD的病人微生態失調，腸道微生物群代謝產物短鏈脂肪酸(SCFA)的細菌量減少，致腸上皮營養素缺乏，腸黏膜上皮細胞屏障功能下降，腸道通透性增加，進而促進炎性反應，與IBD發展密切相關。目前臨床上使用的腸道菌群調節方法主要包括飲食、微生態調節劑以及糞菌移植(FMT)等。
1.1 飲食調節
IBD在世界各地分布不均，尤其在工業發達的國家發病率高。其中飲食習慣影響腸道菌群，可能是導致工業發達國家IBD發病高的重要環境因素之一。長期食用動物脂肪、蛋白質及低纖維的“西方化飲食”，易改變腸道菌群，增加IBD發病風險。而相較高熱量和高糖飲料，水果、蔬菜和紅酒的長期攝入，可增加微生物的多樣性，如飲用紅酒習慣，能增加機體柔嫩梭菌屬豐度，具有抗炎作用。David等發現短期飲食改變，也可迅速影響腸道微生物，食肉飲食可迅速引起微生物代謝產物腸道脫氧膽酸濃度(DCA)的增加，抑製擬杆菌門和厚壁菌屬的生長。
近年有文獻提出排除飲食包括半素食飲食(SVD)，特定碳水化合物飲食(SCD)、低可發酵寡聚糖、二糖、單糖、多元醇(低FODMAP)飲食，IBD-抗炎飲食(IBD-AID)、變應原排除飲食等。通過兩年前瞻性臨床試驗，發現SVD飲食在預防CD中的複發方麵有顯著地療效。Suskind等在一項兒童IBD病人研究中發現，予以SCD可明顯減少克羅恩病活動指數或潰瘍性結腸炎活動指數，糞便微生物分析發現飲食前後微生物成分發生改變，增加微生物組的多樣性。低FODMAP飲食與SCD飲食作用機製相似，腸道細菌可迅速發酵不易吸收的碳水化合物，導致細菌的過生長。回顧性研究發現，低FODMAP飲食可以改善IBD病人並發功能性腸道症狀。IBD-AID飲食減少刺激促炎細菌生長的某些碳水化合物的攝入，如精製糖，乳糖，麩質基穀物等，緩解臨床症狀和減少藥物治療劑量或停止藥物治療。在一項隨機、雙盲、交叉試驗中發現限製變應原排除IgG抗體應答的飲食限製可顯著減少糞便的頻次。
雖然有很多文獻支持上述飲食，有助於緩解IBD病人的症狀。但現尚無某一特定的飲食對IBD的緩解有效。因為相較經典藥物而言，飲食調節試驗缺乏嚴謹科學的評估，如無空白對照、不易及時準確記錄病人飲食情況以及各食物之間的相互作用等。令人驚喜地是，目前明尼蘇達大學建立營養數據係統，囊括163種營養素，采用美國飲食質量研究金標準，通過病人24 h回憶方法，以期發現可行地治療CD病人飲食模式。
1.2 微生態調節劑
應用於臨床的微生態調節劑主要包括益生菌、益生元和合生元。益生菌主要來源於宿主正常菌群中的生理性優勢細菌、非常駐共生菌和生理性真菌。最常用的益生菌有乳酸杆菌(lactobacillus)、雙歧杆菌(bifidobacterium)、腸球菌(enterococcus)和酵母菌(saccharomycetes)等。益生元是一類不可消化的膳食補充劑，如低聚果糖、菊粉、發芽大麥食品等。益生菌和益生元合稱為合生元。微生態製劑具有維持腸道微生態平衡，增強腸道屏障作用，改善局部免疫反應的作用。
由於CD和UC的發病機製不同，所以不同微生態製劑的應用療效存在爭議，目前益生菌作用於UC病人的療效優於CD，益生元的療效還不能肯定。Lichtenstein等總結關於益生菌治療CD的文獻，發現益生菌對CD臨床緩解和維持治療無益，但富含8種益生菌的VSL#3和布拉氏酵母菌對CD維持臨床緩解可能有一定作用。但Kruis等通過隨機對照實驗(RCT)研究將120例非活動期UC病人隨機予以美沙拉秦或大腸埃希菌Nissle，結果表明大腸埃希菌Nissle與美沙拉秦臨床效果相似，可用於非活動期UC治療。Rembacken等對83例經標準治療誘導緩解後活動期UC病人隨機予美沙拉秦或大腸埃希菌Nissle得到相似的結果，兩組病人在UC複發率上差異無統計學意義(73% vs. 67%)。Tursi等也發現對於輕中度潰瘍性結腸炎病人予VSL#3輔助治療相對於安慰劑組，可明顯減少潰瘍性結腸炎疾病活動指數，並且VSL#3有潛在減少直腸出血和潰瘍性結腸炎複發風險，但結果顯示並無統計學意義。
貯袋炎多發於全結腸切除和回腸貯袋肛門吻合的UC病人。眾多研究已證明益生菌聯合抗生素對貯袋炎的治療有較好療效。Gionchetti等先後發現益生菌VSL#3聯合抗生素有助於預防慢性貯袋炎的複發，益生菌VSL#3對急性貯袋炎的發生也有預防作用。Mimura等發現每日1次大劑量VSL#3也有助於至少1年維持由抗生素誘導的複發或難治性貯袋炎緩解期。Kuisma等通過RCT研究，發現使用乳酸杆菌輔助治療有助於改善貯袋炎的腸道菌群。
使用益生元治療IBD的病人有一定的療效。Casellas等認為活動期潰瘍型結腸炎病人對於補充益生元低聚果糖菊粉有良好的耐受性，並可顯著減少糞便鈣網蛋白。Lindsay等發現補充益生元低聚果糖，增加糞便中雙歧杆菌的豐度，增強固有層樹突細胞的IL-10分泌和Toll樣受體(TLR)的表達。但Benjamin等通過RCT研究並未發現補充低聚果糖相對安慰劑組有明顯改善臨床症狀。
結合益生元和益生菌的膳食補充劑合生元在治療IBD方麵有很多前景，Fujimori等發現，相對單獨使用車前子和雙歧杆菌，聯合使用的UC病人可提高生活質量。雖然很多研究支持益生元和益生菌有助於IBD的治療，但益生菌、益生元的種類和劑量地不同，影響著IBD的療效。因此，微生態製劑在臨床應用及推廣方麵，需要進一步探究。
1.3 糞便菌群移植（FMT）
FMT是指從健康誌願者獲得糞便菌群，移植到疾病個體中以重建病人正常腸道微生態的治療方法，有助於重建IBD病人受損的腸道微生物群落，恢複失衡的腸道微生物功能。Moayyedi等將75例經治後活動期成人UC病人，隨機予FMT或飲用水灌腸治療6周，采用意向性治療分析， 發現FMT治療組24%(9/38)的病人獲得臨床緩解，而安慰劑組僅5%(2/37)獲得緩解。但Rossen等通過RCT研究，發現將50例輕中度活動期UC病人采用鼻十二指腸給藥的方法隨機分予供菌者糞便或自體糞便移植，在12周時，采用意向性治療分析和符合方案集進行統計分析， 均未發現FMT治療組病人獲得臨床緩解優於安慰劑組病人，但該研究樣本量偏小。
盡管FMT含有成千上萬的活微生物，但FMT不良反應的發生卻很少。主要不良反應包括FMT給藥方法相關(如鼻飼管操作和麻醉等)和糞菌液移植相關的不良反應(如出現發熱、寒戰、腹脹、嘔吐、大便次數增加、腹部壓痛等)。目前FMT應用於IBD的病人還存在很多問題，如受體的選擇、供體的篩選、糞便的標準製備、應用前的預處理、灌注方式以及對長期不良反應的評估等，需要更多高質量的臨床試驗進行驗證。
2 免疫抑製劑在IBD的應用
免疫抑製劑主要應用於美沙拉秦和糖皮質激素治療效果不佳或對糖皮質激素依賴的慢性活動性病例。免疫抑製劑是一組降低或抑製機體免疫反應的藥物，用於治療IBD的免疫抑製劑眾多，其中包括：抗代謝藥硫嘌呤類藥物和甲氨蝶呤(MTX)，微生物代謝產物環孢素A(cyclosporin A)和他克莫司(tacrolimns)，其他作用機製的藥物沙利度胺(thalidomide)等。隨著免疫抑製劑被用於IBD的治療，其不良反應及療效引起更多的關注。
2.1 抗代謝藥
2.1.1 硫嘌呤類藥物
硫嘌呤類作為嘌呤拮抗劑類抗代謝物，是治療IBD的最常見的免疫抑製藥物，但因其起效時間慢，不宜用於誘導緩解治療，主要用於激素誘導緩解後的維持治療，如硫唑嘌呤(azathiorine，AZA)和6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)等。硫唑嘌呤可經穀胱甘肽轉移酶(GST)轉化為6-MP(6-巰基嘌呤)，再經多種酶代謝作用下形成6-TGN(6-硫鳥嘌呤核苷酸)，抑製T細胞活性;也可經 Rac-1靶基因，促進T淋巴細胞凋亡。
Chande等對13個硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤治療成年活動期克羅恩病病人的RCT(1211例病人)分析，發現抗代謝物治療可減少使用類固醇的量，而對於非類固醇誘導緩解，硫唑嘌呤和英夫利昔單抗(infliximab)的聯合優於單獨的英夫利昔單抗，但單獨使用抗代謝藥物治療相對於安慰劑克羅恩病沒有明顯的臨床緩解，而且有高達10%服用抗代謝物組病人因為不良事件而退出試驗。最常見的不良反應是過敏反應，如發熱、關節痛、皮疹等，嚴重的並發症包括骨髓抑製和肝損傷，通常發生在TPMT突變的病人。因此，亞太克羅恩病共識推薦定期複查血常規和肝功能和常規檢測TPMP。同時，長期治療需警惕有發生淋巴瘤和皮膚腫瘤風險。
2.1.2 甲氨蝶呤（MTX）
MTX作為葉酸拮抗劑，抑製二氫葉酸還原酶，幹擾一碳基團的轉移作用，從而抑製DNA生物合成，是治療IBD二線免疫抑製藥物。
對於活動期、複發頻繁難治型CD或不耐受AZA和抗-TNF藥物及維持緩解期的CD的病人，使用MTX有一定療效。近期Turner等在一項多中心的回顧性兒童CD研究認為，皮下注射MTX僅在藥物增長速度和達到緩解時間方麵優於口服MTX，所以推薦皮下注射MTX治療兒童CD完全緩解後，可改為口服MTX，同時密切關注炎症指標的變化。但Carbonnel等發現對非激素誘導緩解活動性UC病人，腸外給藥MTX(25mg/周)相對於安慰劑組在16周療效不明顯，應用MTX治療病人中，10%～18%的病人因不良反應而停藥。MTX早期不良反應主要是胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎等。同時服用葉酸可減輕藥物的胃腸道反應。長期用藥需要注意肝損傷和肺炎，但Te等發現對服用MTX累計達5410mg的病人肝髒活檢組織學隻有輕微改變。臨床上如果天冬氨酸轉移酶(AST)高於正常值得2倍，建議停藥直至AST恢複正常。MTX用藥期間及停藥後6個月內均應避免妊娠。
2.2 微生物代謝產物藥物
環孢素、他克莫司均是鈣調神經磷酸酶抑製劑。環孢素CsA與靶細胞內環親和素結合形成CsA-Cyp複合體以及他克莫司(TAC)與FKBP12結合形成TAC-FKBP12複合體，均能與鈣調磷酸酶結合並抑製其活性，通過抑製活化T細胞核因子活性，幹擾IL-2等基因的轉錄，進而抑製活化T細胞。
環孢素靜脈用藥起效迅速，治療激素抵抗性重度UC短期有很好的效果，但長期的毒副反應應該得到關注。無明確證據顯示口服環孢素治療CD有效。環孢素的嚴重不良反應包括腎毒性、高血壓、癲癇、神經毒性等，治療過程中需嚴密監測腎功能、電解質、血藥濃度等指標。
目前，他克莫司治療活動期UC取得一定療效，尚無充足證據表明他克莫司對CD治療有效。據一項Meta分析顯示：他克莫司(TAC)短期地用於治療活動期UC，有助於減少手術治療並且不增加嚴重不良反應的風險。也有研究表明，TAC可以替換激素和AZA治療緩解UC，尤其對激素以及AZA不耐受的病人。但治療過程中應警惕腎毒性，定期監測腎功能。
2.3 其他藥物
沙利度胺(thalidomide)是一種合成穀氨酸衍生物。沙利度胺具有抑製TNF、刺激IL-4和IL-5生成、阻止核因子kB激活及調劑基因表達等靶點免疫調節作用。目前，沙利度胺可用維持治療兒童難治性CD抗TNF製劑有效但繼發失效的替代治療，現尚無充分證據表明沙利度胺有助於誘導緩解成人IBD病人。Lazzerini等在一項治療兒童難治性CD的對照研究中，納入54例活動性兒童CD病人，隨機分為沙利度胺組和對照組，在第8周後，沙利度胺組的病人較對照組有顯著的臨床緩解。Simon等多中心回顧觀察研究分析77例成人難治型CD病人，發現沙利度胺對難治型急性腸和或肛周CD都有顯著的臨床緩解。但其毒副反應嚴重影響其廣泛應用，外周神經炎和嗜睡是沙利度胺最常見的不良反應。沙利度胺也有明確的致畸作用，妊娠期、哺乳期禁止使用。
3 結語
近年來，生物製劑(如TNF-α抗體)在治療IBD方麵的進展迅速，但因IBD是一種長期慢性疾病加之生物製劑高昂的費用，生物製劑在臨床廣泛應用和推廣受到一定的限製，所以免疫抑製劑依舊是維持治療IBD的主要藥物。隨著腸道微環境研究的逐漸發展，微生態治療IBD為臨床醫生提供新的思路。但是，免疫抑製劑和微生態製劑對UC和CD的療效以及其不良反應存在一定的爭議，值得高質量多中心隨機對照臨床試驗進一步探究。
文獻來源：中國實用外科雜誌2017,37(3):309-312
