在一項新的研究中，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的研究人員利用病人源性腫瘤異種移植(patient-derived tumor xenograft, PDX)和模式小鼠開展一係列臨床前實驗，鑒定出一種門衛蛋白(gatekeeper protein)阻止胰腺癌細胞轉化為一種極具侵襲性的細胞類型，並且也發現剔除這種門衛蛋白的療法能夠阻止這些癌細胞。這些發現有助為攜帶這種進展迅速的治療抵抗性的胰腺癌細胞亞群的病人開發出潛在的療法。相關研究結果於2017年2月8日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer”。

        論文共同通信作者、德州大學MD安德森癌症中心基因組醫學係講師Giannicola Genovese博士說，“胰腺癌細胞的特征是顯著的可塑性，即讓這種惡性腫瘤非常難以治療的細胞變化。”

        Genovese及其團隊發現在初始的致癌性驅動基因KRAS消失後，剔除SMARCB1基因會導致一小部分胰腺癌細胞發生變化而進入一種間充質狀態(mesenchymal status)，即一種可移動的浸潤性細胞狀態。

        Genovese團隊也發現這些間充質細胞的一種弱點：它們極度地依賴於加快的蛋白產生來滿足增加的代謝需求。

        Genovese說，“抑製蛋白質穩態(proteostasis)和標準的化療組合使用高度有效地殺死這些最為侵襲性的胰腺癌細胞亞群。”蛋白質穩態指的是在特定時間點，細胞內蛋白質組中的特定蛋白質合成、折疊與去折疊、修飾與降解等過程達到的一種平衡狀態。

        鑒定和了解胰腺癌細胞以便殺死它們

        這導致Genovese團隊研究一種被稱作AUY922的藥物。AUY922是一種熱休克蛋白90(HSP90)抑製劑，阻斷蛋白質穩態。無論是作為單個試劑使用，還是與化療藥物吉西他濱(gemcitabine)組合使用，AUY922都會增加患有忠實地再現人胰腺癌關鍵特征的腫瘤的小鼠的反應率和延長它們的存活。

        癌症治療的一個挑戰來自於腫瘤細胞的分子與基因組變異性。這些變異導致腫瘤細胞間產生功能性差異，從而能夠讓它們產生治療抵抗性。

        論文共同通信作者、德州大學MD安德森癌症中心應用癌症科學研究所主任Giulio Draetta博士說，“我們正在分析胰腺瘤內的細胞群體，試圖理解每個細胞群體的功能性弱點，然後計劃開發出更加合理的組合療法。”

        Draetta注意到鑒定出侵襲性細胞亞群和確定它們對蛋白質穩態抑製劑的敏感性允許針對特定的細胞類型開發出匹配性的療法。“這真正地是功能上定義的個人化療法。”

        進入間充質狀態的通路

        為了鑒定和研究胰腺癌細胞可塑性的影響，Genovese團隊建立一種實驗性方法來分離自發性獲得惡性腫瘤特征的被稱作“逃脫者(escaper)”的單細胞克隆，並且對它們進行描述。他們鑒定出兩個主要的胰腺癌細胞亞群：一個亞群維持更加簡單的上皮細胞分化，另一個亞群表現出間充質特征。

        通過對這兩類逃脫者群體進行分析，Genovese團隊揭示出具有間充質特征的細胞克隆(即間充質細胞克隆)的特征是KRAS信號消失和染色質重塑因子SMARCB1調控的表觀遺傳程序受到異常激活。

        更低的SMARCB1水平，更短的壽命

        為了研究這些發現的臨床意義，Genovese團隊分析了來自134名胰腺癌病人的外科手術移除的腫瘤，從中鑒定出一小部分病人的腫瘤表現出低水平的SMARCB1，而且不依賴於KRAS信號。這部分病人具有極差的預後。

        隨後在模式小鼠體內剔除SMARCB1 基因的實驗導致具有強勁生長和轉移特征的間充質細胞亞群快速增殖。恢複SMARCB1表達會導致這些間充質細胞返回到侵襲性不那麼強的上皮細胞類型，從而證實SMARCB1是一種維持上皮細胞身份的門衛蛋白。

        Genovese團隊也發現缺乏SMARCB1的細胞具有增加的蛋白合成率，同時會激活許多蛋白相關的應激反應通路。他們也發現癌基因MYC表達是維持缺乏SMARCB1的細胞的間充質狀態所必需的。

        為了測試這種應激反應關聯性，他們剔除一種至關重要的應激反應基因，這會導致小鼠體內的腫瘤消退和延長它們的存活。

        基於這些發現，Genovese團隊利用HSP90抑製劑AUY922開展實驗。這會導致胰腺癌細胞死亡和阻止缺乏SMARCB1的小鼠生長，但是對具有完整SMARCB1的小鼠產生有限的影響。AUY922與吉西他濱組合使用會延長接受病人源性腫瘤異種移植的小鼠存活。

        探究細胞變化機製

        Genovese說，“在理解允許惡性腫瘤細胞劫持特定的基因程序來適應應激和存活下來的機製的重大努力中，這項研究代表著這種努力的第一步。如今，我們有驅動癌症起始和進展的詳細基因圖譜，但是我們對讓腫瘤細胞能夠改變狀態的表觀遺傳、代謝和分子程序的了解仍然是極為有限的。”

        Genovese團隊正在開發新的技術工具來詳細地分析這些機製，同時也與德州大學MD安德森癌症中心應用癌症科學研究所合作設計定製的臨床試驗來研究這些高度侵襲性間充質細胞的弱點，以便將這些發現加以轉化。