病曆摘要
患兒，男，14歲。2005年11月無誘因出現反複發熱，最高41℃，伴口腔多發無痛性潰瘍，予抗生素及退熱藥物治療1周後體溫降至正常，口腔潰瘍自行愈合。但隨後發熱和口腔潰瘍反複發作，間隔數天至半個月不等。
2006年2月患兒發現龜頭痛性潰瘍，直徑＜1cm，局部用高錳酸鉀擦洗後自行愈合，未再複發。
2006年4月患兒出現顏麵及周身充血性丘疹及散在水泡，伴瘙癢，在當地醫院查血常規WBC6.56×109/L，Hb、Plt正常；肝功能：丙氨酸轉氨酶（ALT）109～198U/L↑，γ-穀氨酰轉移酶（GGT）54～100U/L↑，堿性磷酸酶（ALP）139～175U/L↑，白蛋白（ALB）、總膽紅素（Tbil）正常；血沉（ESR）2mm/第1小時；C反應蛋白（CRP）0.5mg/dl；結核菌素純蛋白衍生物（PPD）皮試（+）；抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA（抗dsDNA）、抗可溶性核抗原（抗ENA）、自身抗體係列均陰性。腹部B超示肝脾大，未見腹水。
患兒11歲時就出現前額部痤瘡。結合病史當地醫院診斷為“白塞病”，於2006年5月起給予潑尼鬆35mg/d（0.8mg/kg）、沙利度胺150mg/d及柳氮磺胺吡啶（SASP）1～1.5g/d治療，同時予保肝藥及氯雷他定，經上述處理後，患兒體溫正常，口腔、外陰潰瘍及皮疹消退。
分析討論
患兒為青少年男性，表現為發熱、口腔潰瘍、皮疹，病程中曾經出現過一次外生殖器潰瘍，考慮白塞病的可能性大。白塞病國際診斷分類標準包括：（1）反複口腔阿弗他潰瘍；（2）反複外陰潰瘍；（3）眼部病變；（4）皮膚病變；（5）針刺試驗陽性。有反複口腔潰瘍並有其他4項中2項以上者，可診斷為白塞病，但需除外其他疾病。
此患兒診斷白塞病仍有不少疑點：（1）生殖器潰瘍不典型，治療前即自行愈合，且僅出現過一次。（2）白塞病在急性起病或慢性病程急性加重時可出現高熱，提示炎症反應明顯、病情重。此患兒以高熱起病，但ESR、CRP等炎性指標不高，用白塞病難以解釋。（3）患兒在病初就出現肝酶升高、肝大，這不是白塞病的常見表現。
患兒用潑尼鬆6周後減至30mg/d，2006年7月出現腹脹，腹圍迅速增加，伴肝區隱痛，尿量減少，雙下肢水腫，大便次數增多至每天3次，糊狀便，無惡心嘔吐、納差、黃疸。遂停用SASP，於2006年7月20日來我院急診，查血常規（-）；肝腎功能：ALT168U/L↑，ALB30g/L，總蛋白（TP）52g/L，白/球比（A/G）1.45，Tbil、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）均正常。
腹部B超示肝脾大，腹腔大量積液。行診斷性腹穿，腹水常規：黃色渾濁；細胞總數5650/mm3，WBC148/mm3，單核89%，黎氏試驗（+）；腹水生化：ALB17g/L，血清腹水白蛋白梯度（SAAG）=13g/L，乳酸脫氫酶（LDH）191U/L；腺苷脫酸酶（ADA）27.9U/L。就診當晚患兒再度發熱，最高39.5℃。為進一步診治於2006年7月23日收入院。
患兒發病以來，自述眼幹，發熱時偶有關節痛；體重增加約10kg。既往無肝炎病史及家族史，前額處痤瘡樣皮疹2年餘。查體：前額處痤瘡樣皮疹，口腔、生殖器未見潰瘍。淺表淋巴結未及腫大。心髒查體未見異常，右下肺呼吸音低。腹膨隆，胸壁及腹壁靜脈顯露，血流向上，腹圍93cm，肝肋下3cm可及，邊緣銳，質軟，觸痛（+），脾肋下未及，肝區叩痛（＋），移動性濁音（+）。雙下肢凹陷性水腫。
腹水的特點及形成的原因
患兒在激素減量過程中出現大量腹水，腹水有以下特點：（1）腹水迅速出現，增長速度快；（2）短時間內出現腹壁靜脈曲張，伴有肝區疼痛，肝大；（3）腹水性質介於滲漏之間；（4）ALT高，球蛋白增高，但無白球比（A/G）倒置；（5）無慢性肝病史，B超無典型肝硬化表現。
考慮腹水形成的原因，分析如下：（1）血管性因素，下腔靜脈或肝靜脈阻塞、肝小靜脈閉塞以及心包病變均可導致靜脈壓升高，出現漏出性腹水。白塞病的基本病理改變為血管炎，全身各部大、中、小動靜脈均可受累，靜脈多於動脈。白塞病合並腹水患兒，以布－加綜合征可能性最大。有文獻報道，493例白塞病有53例有大血管栓塞，而其中的14例為肝靜脈和（或）下腔靜脈栓塞，臨床表現為肝大、腹水、下肢水腫。患兒臨床症狀和體征使人高度懷疑布－加綜合征。（2）感染因素，患兒有激素及免疫抑製劑使用史，短期內出現的腹水，入院前再次出現發熱，不能除外腹腔感染，尤其是結核等特殊菌感染。（3）肝硬化腹水，患兒無肝病史及家族史，無A/G倒置等肝功能失代償表現，影像學也不支持肝硬化，可能性不大。（4）腫瘤，腹腔內腫瘤或淋巴瘤等也是腹水的常見原因。但患兒年輕，腫瘤罕見。
入院後完善檢查：血常規及尿便常規均正常；肝功能：ALT385U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）167U/L，ALP218U/L，LDH699U/L,ALB28g/L，TP49g/L，A/G1.36；腎功能正常。凝血功能正常，D－二聚體（D-dimmer）正常。免疫球蛋白IgG2.92g/L（正常7.0～17.0），IgM0.228g/L（正常0.6～2.5），IgA正常；ESR2mm/第1小時，CRP0.67mg/dl。肝炎病毒指標、巨細胞病毒抗原（CMV-PP65）、EB病毒抗體陰性；多次血培養陰性。Ⅳ型膠原20ng/ml。免疫指標：人白細胞抗原B5（HLA-B5）陽性，補體正常，ANA、抗dsDNA、抗白細胞胞漿抗體（ANCA）、抗ENA、自身抗體、抗心磷脂抗體（ACL）均陰性，狼瘡抗凝物（LA）46.1s。針刺反應陰性。肘靜脈壓（共測2次）分別為9cmH2O和11cmH2O。多次腹穿腹水性質同上，腹水細菌塗片和培養、結核菌塗片和培養陰性，腹水病理未找到瘤細胞和抗酸杆菌。
心髒彩超正常。血管彩超：下腔靜脈段外壓性狹窄，考慮為腹水所致；門脈高壓征；三支肝靜脈普遍較細。腹部平掃CT提示肝大，密度不均勻，脾大，胸腹水；增強後肝實質強化不均勻，腹膜後及腸係膜根部可見多發淋巴結腫大。CT血管重建見腹壁靜脈、臍靜脈、腰升靜脈開放，符合門脈高壓側支循環開放特點；三支肝靜脈、門靜脈顯示良好；下腔靜脈通暢，肝段輕度狹窄，但在正常範圍內。血管造影：下腔靜脈造影，腸係膜上靜脈、脾靜脈及門脈主幹間接造影，均未顯示血管阻塞或增粗改變。全消化道造影：未見明顯異常。胃鏡示食道靜脈輕度曲張。
白塞病易感因素及低免疫球蛋白形成的原因
白塞病的發病與遺傳因素密切相關，東亞、地中海地區及中東國家的高發病率和家族聚集傾向，提示遺傳易感性在白塞病的發病中起重要作用。研究證明HLA-B5是與白塞病相關性最強的易感基因，據不完全統計，在我國白塞病患兒HLA-B5陽性率約為37.5%。此患兒HLA-B5陽性是支持白塞病診斷的重要證據之一。
患兒同時存在低免疫球蛋白血症，IgG、IgM均明顯降低。引起低免疫球蛋白血症的原因很多，大致分為原發性和繼發性兩大類，自身免疫性疾病和腫瘤尤其是血液係統腫瘤是造成免疫球蛋白降低的主要原因。免疫機製紊亂也是白塞病的重要病因之一，除T細胞異常激活外，體液免疫異常多表現為B細胞功能亢進造成球蛋白水平升高，而引起如此明顯的低球蛋白血症未見文獻報道。患兒雖然無典型反複上呼吸道或消化道感染的病史，但青年男性，有明顯的低免疫球蛋白血症，考慮普通變異性免疫缺陷病（CVID）的可能性大。CVID患兒常合並免疫性疾病或腫瘤性疾病，此患兒可能在免疫缺陷的基礎上合並白塞病，低球蛋白血症也可以解釋病情活動而ESR等炎症指標始終不高。
門脈高壓症是如何形成的？
患兒進一步的檢查提示門脈高壓症，並未發現肝硬化表現，也無感染的證據。如前所述，臨床高度懷疑腔靜脈狹窄或肝靜脈狹窄所致的布-加綜合征，但經過多種檢查，包括CT血管重建甚至血管造影，均未發現血管狹窄或栓塞證據。心髒超聲也未發現心包病變。是否有肝內小血管病變如肝小靜脈閉塞病（VOD）的可能？另外患兒影像學檢查顯示腹腔有多發淋巴結腫大，淋巴結腫大伴明顯低免疫球蛋白，臨床上應警惕淋巴瘤等淋巴組織增生性疾病。下一步應重點尋找病理學證據，如腹腔淋巴結活檢及肝活檢。
患兒於2006年8月16日接受剖腹腸係膜淋巴結活檢術，術中因切口較小未能直視肝髒及行肝組織活檢，探查及肝表麵不光滑，略顯腫脹。肉眼觀腹膜未見異常，腸管色澤為缺血性而非淤血性。打開後腹膜可見大量淋巴結，可見融合，質地較軟，不同於淋巴瘤或腫瘤轉移性淋巴結，術中取3組淋巴結，術後病理提示淋巴結反應性增生。因診斷不清，2006年9月3日行CT引導下肝穿，病理所見：肝竇擴張淤血明顯，肝竇的擴張及淤血主要位於肝小葉中央，部分符合肝淤血改變，可見少許灶性纖維化，部分肝細胞索萎縮消失，肝細胞其他損傷不明顯，未見明顯血栓及血管炎表現，病變符合肝髒靜脈流出道梗阻表現。
淋巴結活檢除外了腫瘤性疾病。肝穿病理雖未能明確診斷，但提示肝髒靜脈流出道梗阻(HVOO)。HVOO根據梗阻的部位不同分為三大類，（1）肝小靜脈閉塞病（VOD）：梗阻位置在肝小靜脈及肝靜脈竇；（2）布－加綜合征：梗阻部位在肝靜脈及下腔靜脈；（3）心髒疾病：心衰或縮窄性心包炎導致的淤血肝。患兒經相關檢查排除了心髒疾病及布－加綜合征，高度懷疑VOD。
VOD的典型臨床表現為肝大伴肝區疼痛、黃疸、腹水伴體重增加，常見於幹細胞移植後、肝移植後、大劑量放化療後以及很多藥物引起，如放線菌素D、阿糖胞苷、環磷酰胺、氮烯咪胺、白消胺、他克莫司、硫唑嘌呤等等。VOD典型病理表現為中央靜脈內小血栓，肝小靜脈內膜下增厚，水腫，管腔狹窄，肝靜脈竇淤血等。由於病變分布不均，病理診斷受取材因素影響，患兒未見上述病變，可能與肝穿組織取材有限有關。VOD是否與患兒曾用的藥物如沙利度胺有關，無法確定。但患兒在出現腹水的同時有高熱、口腔潰瘍等原發病活動的表現，這用藥物不好解釋。白塞病引起VOD未見文獻報道，但兩者在發病機製上有相似之處。很多研究者認為，免疫機製在VOD的發病中起重要作用，特別是炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）等造成血管內皮細胞的腫脹和破壞，這同樣與白塞病的發病有關。VOD預後不佳，但與免疫病相關者可能對針對原發病的治療有反應。考慮此患兒臨床可以診斷VOD，VOD不除外與白塞病有關。
入院後針對患兒CVID予靜脈免疫球蛋白輸注（IVIG10g/d，共5天）。除外感染，加用琥珀酸氫考300mg/d後體溫正常。手術後考慮VOD與白塞病活動有關，加用小劑量硫唑嘌呤（依木蘭50mg/d），患兒肝功能穩定，腹水無增長，出院。出院後激素逐漸減量，依木蘭加量至100mg/d，1個月後門診隨診患兒一般情況好，無發熱及腹水，肝功能基本正常。複查免疫球蛋白水平仍低於正常，與前變化不大，囑定期輸注免疫球蛋白。
總結本病例，考慮患兒在先天免疫缺陷的基礎上合並白塞病，白塞病又加重細胞免疫缺陷。肝髒病變及腹水考慮VOD可能性大，病因可能為白塞病本身造成的小血管病變有關。加強對白塞病的治療後患兒症狀緩解。
點評：通過這一病例，我們可以學習到門脈高壓的診斷思路並獲知白塞病與VOD之間也許存在一定的因果關係。（朱峰）
