患者男性，49歲，主因“發熱伴頸部腫脹2周餘，皮膚黃、眼黃、尿色加深5天”於2012年12月25日收入我科。
現病史
患者2周餘前無明顯誘因出現發熱，最高39℃，伴咽痛、雙側頸部腫脹，伴惡心，間斷嘔吐胃內容物，於當地縣醫院行頸部彩超示淋巴結腫大，先後予“頭孢類抗生素”、“抗病毒藥”(具體不詳)靜脈滴注，症狀無好轉，轉至當地市級醫院，查生化示轉氨酶明顯升高、膽紅素輕度升高、血常規示白細胞(WBC)、血小板(PLT)降低(未見化驗單)，繼續抗病毒治療3天(具體不詳)，咽痛症狀有所緩解，頸部腫脹明顯消退，仍發熱。8天前轉至當地市中心醫院，查生化丙氨酸氨基轉移酶(ALT)756U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)1075U/L，白蛋白(Alb)24.6g/L，總膽紅素(TBIL)65.6μmol/L，直接膽紅素(DBIL)44μmol/L，堿性磷酸酶(ALP)719U/L，穀氨酰轉移酶(GGT)862U/L，血常規WBC2.78×109/L，中性粒細胞(NE)占比55.3%，;淋巴細胞(LY)占比32.2%，血紅蛋白(Hb)133g/L，PLT82×109/L，骨髓塗片示“骨髓增生欠佳，粒係有感染刺激反應表現，可見異型淋巴細胞”，查血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)正常，抗甲型肝炎病毒(HAV)-IgM、乙肝表麵抗原(HBsAg)、抗丙型肝炎病毒(HCV)、抗戊型肝炎病毒(HEV)-IgM均為陰性，肥達、外斐試驗陰性，單純皰疹病毒、風疹病毒、弓形蟲、巨細胞病毒IgM均陰性，多種自身抗體均陰性，腹部彩超示脾大，予保肝降酶及支持治療，並“頭孢吡肟”抗感染、“更昔洛韋”抗病毒，並予“地塞米鬆”5mg/d。5天前自覺皮膚黃、眼黃、尿黃，無明顯陶土樣便，查膽紅素逐漸升高，建議轉上級醫院診治。為進一步診治收入我院。患者自發病以來，有口唇幹燥，無眼幹，無光過敏、皮疹，無關節腫痛，精神、食欲欠佳，體重較前無明顯變化。
既往史、個人史及家族史
既往高血壓病史7~8年，無肝炎病史，有血製品輸注史，無過敏史，無煙酒嗜好，生活環境汙染較重，工作中大量接觸金屬化工物質，如鋅等。父母均患“高血壓病”。
入院體格檢查
體溫38℃，脈搏97次/分，呼吸18次/分，血壓180/110mmHg。皮膚鞏膜重度黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，雙側頸部可觸及數個淋巴結，最大直徑約0.5cm，雙側腋窩、腹股溝可觸及數個小淋巴結，質地中，活動度可，無壓痛。心肺查體無異常。腹壁靜脈無曲張，平軟，無壓痛、反跳痛、肌緊張。肝肋下、劍下未觸及，脾肋下1指。
入院後輔助檢查
血常規：WBC1.20×109/L，LY30.0%，NE60.8%，Hb119g/L，PLT35×109/L。尿常規：蛋白(++)，尿膽原(++)，潛血(+++)。生化：ALT249U/L，AST349U/L，GGT666U/L，ALP654U/L，乳酸脫氫酶(LDH)983U/L，TBIL207.9μmol/L，DBIL150.2μmol/L，ALb25.2g/L，肌酐(Cre)69μmol/L，甘油三酯(TG)3mmol/L。凝血指標：凝血酶原時間(PT)12.8s，凝血酶原活動度(PTA)77%，纖維蛋白原(FIB)122mg/dl，、D-二聚體723ng/ml。ESR2mm/h。CRP正常。血氨：80μmol/L。
腫瘤標誌物：甲胎蛋白(AFP)、糖原(CA)19-9、癌胚抗原(CEA)、前列腺特異性抗原(PSA)正常，細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)4.59ng/ml↑，神經特異性烯醇酶(NSE)29.84ng/ml↑。
病毒篩查(HBsAg、抗HCV、抗HIV)：均陰性。巨細胞病毒(CMV)-IgM陰性，CMV-DNA<103copies/ml。EB病毒(EBV)-DNA<500copies/ml。人單純皰疹病毒-Ⅰ、Ⅱ，水痘帶狀皰疹病毒、人皰疹病毒6/7/8型DNA檢測均陰性。半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(GM試驗)：陽性，1,3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)：陰性。血真菌培養：培養14天，未見真菌生長。
IgA6.7g/L↑，IgG16.9g/L↑，C30.769g/L↓，C40.539g/L↑，類風濕因子(RF)陰性。抗核抗體(ANA)，ENA-Sm、SSA、SSB、RNP，AMA-M2、M4、M9，ANCA-MPO、PR3：均陰性。血塗片：白細胞分類、形態基本正常，未見異淋，未見幼稚粒細胞。
胸片：雙肺間質性病變合並多發感染可能。腹部B超：脾大11.9cm×5.2cm，肝膽胰雙腎未見異常。
頸部B超：頸部多發腫大淋巴結，最大為1.5cm×0.65cm，腮腺、下頜腺、甲狀腺不均質病變，胸鎖乳突肌肥大。超聲心動：心髒結構及血流未見異常。胸部CT：雙肺病變，首先考慮感染，應鑒別肺出血等，縱隔多發腫大淋巴結，雙側腋窩多發小淋巴結。
腹部CT：肝髒增大，肝多發小囊腫，數個低強化小病灶，考慮不典型血管瘤或其他，脾髒增大，脾實質內多發低密度灶，考慮脾梗死，脾周少許積液，右腎小囊腫，腹膜後多發淋巴結影。
臨床思維過程
患者中年男性，發熱起病，之後出現轉氨酶、轉肽酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高等肝損害表現，發熱伴肝損害的診斷思路如下。
感染性疾病
肝髒局部感染①肝膿腫：肝膿腫常見於免疫低下人群，如糖尿病、使用免疫抑製劑等患者，除發熱外可有肝腫大、肝區疼痛等表現，該患者腹部B超、腹部CT均未見肝膿腫表現，可除外肝膿腫;②病毒性肝炎：急性病毒性肝炎起病初期可有惡心、嘔吐等消化道症狀，部分患者可有發熱，該患者起病前無不潔飲食、不潔注射或與肝炎患者密切接觸史，外院及我院查抗HAV-IgM、抗HEV-IgM、HBsAg、抗HCV均陰性，可除外病毒性肝炎。
全身其他部位感染繼發肝損害①EB病毒(EBV)感染、傳染性單核細胞增多症：此病多見於兒童、青少年，表現為發熱、咽峽炎、淋巴結腫大、肝脾大、肝損害，外周血塗片可見異型淋巴細胞，該患者臨床表現上符合該病表現，骨髓塗片可見異型淋巴細胞，需要首先考慮EB病毒感染可能，但患者WBC分類以中性粒細胞為主，且分別於外院及我院多次查EBV抗體及核酸檢測均陰性，EB病毒感染不能除外，但證據稍欠充分。②嚴重膿毒症：嚴重膿毒症是指明確或可疑感染的患者出現全身炎症反應綜合征，伴器官功能障礙(包括肝髒)和(或)組織灌注不足。該患者嚴重膿毒症不能完全除外。③其他多種傳染病：如布氏杆菌病、傷寒、斑疹傷寒、登革熱等，該患者無相關的流行病學史，無陽性病原學檢查結果，目前無明確證據提示為上述傳染性疾病。
骨髓塗片，可見噬血現象
自身免疫性疾病
1.成人斯蒂爾(Still)病：該病以發熱、皮疹、關節痛、咽痛為主要表現，可以合並肝損害，抗核抗體(ANA)和類風濕因子(RF)陰性，白細胞(WBC)計數升高，鐵蛋白升高對該病的診斷有重要意義，需要排除其他疾病。該患者無明顯皮疹、關節痛，WBC降低，且未能明確除外感染，診斷成人Still病證據不足。
2.係統性紅斑狼瘡：該病多見於育齡期女性，發熱、皮疹、關節痛、多係統損害，可以累及肝髒，伴多種自身抗體陽性。該患者為中年男性，無明顯皮疹、關節痛等症狀，血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)均不高，自身抗體均陰性，考慮該診斷可能性小。
惡性腫瘤
惡性腫瘤可出現腫瘤熱，肝膽係統腫瘤如膽管癌、胰頭癌、肝髒淋巴瘤等，或者其他部位的原發腫瘤發生肝轉移，導致肝細胞、膽道係統受累，可出現肝功異常。該患者無明顯的消耗症狀，僅肺部腫瘤標誌物輕度升高，腹部B超及CT均未見明確的腫瘤表現，考慮該診斷可能性不大。
內分泌疾病
甲狀腺功能亢進症以發熱、心悸、易饑多食、腹瀉等高代謝綜合征為主要表現，查體可見突眼、甲狀腺腫大、伴血管雜音，查甲功明顯異常，甲亢本身可引起肝損傷，常用的甲亢治療藥物也可引起肝損傷。該患者除發熱外無其他高代謝表現，無突眼、甲狀腺腫大等體征，甲亢可能性小。
藥物性肝損害
藥物性肝損害可以表現為發熱、皮疹等類似過敏表現。部分患者起病初期僅發熱不伴肝損害，但經過多種藥物治療後出現肝酶、膽紅素升高，需要考慮藥物性肝損害。該患者起病初期曾用過“頭孢類抗生素”及“抗病毒藥”等多種藥物，具體成分不詳，不能完全除外藥物性肝損害。
噬血細胞綜合征可合並肝損害，病毒感染、自身免疫性疾病、淋巴瘤等是常見引起繼發性噬血細胞綜合征的病因。診斷標準為如下。
1.檢測到相關的分子遺傳學異常即可診斷。
2.滿足以下8條中的5條可以診斷：①發熱超過1周，體溫≥38.5℃;②脾大;③兩係或三係降低;④血甘油三酯升高(≥3mmol/L)和(或)纖維蛋白原下降(<1.5g/L);⑤血清鐵蛋白升高(≥500μg/L);⑥血漿可溶性CD25升高(≥2400U/ml);⑦自然殺傷(NK)細胞活性下降或完全缺少;⑧骨髓、脾、淋巴結、皮膚穿刺或活檢發現噬血細胞現象，無惡性病證據。其中以可溶性CD25及NK細胞活性最有意義，血清鐵蛋白大於10000μg/L時診斷的敏感性及特異性明顯升高，可達90%以上。
該患者常規化驗結果部分滿足上述指標，不能除外噬血細胞綜合征，應該積極完善其他指標協助診斷。
進一步完善檢查
骨髓塗片(圖)：骨髓增生Ⅳ級，可見7%吞噬細胞及吞噬紅細胞現象，白細胞數少，分類杆狀核細胞比例偏高，可見中毒顆粒，血小板低。骨髓活檢病理：骨髓呈增生活躍表現，可見三係成分，少量淋巴細胞，未見腫瘤細胞。NK細胞活性7.21%(正常值在31.54%~41.58%)。可溶性CD2519059.7pg/ml正常值(<6400)。血清鐵蛋白16568ng/ml(正常值為13~400)。經完善上述檢查，患者8條指標均滿足，血液科專科會診後確診為噬血細胞綜合征。
噬血細胞綜合征又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)，分為原發性和繼發性。原發性HLH包括家族性HLH和具有HLH相關基因缺陷的免疫缺陷綜合征，多見於兒童;該患者中年男性，無該類疾病家族史，考慮繼發性噬血細胞綜合症可能性大。繼發性HLH常見病因為：①各種類型感染，以病毒感染尤其是EBV最常見，該患者考慮EBV感染誘發HLH或其他病毒感染引起壞死性淋巴結炎誘發HLH均不除外;②風濕免疫病：係統性幼年型特發性關節炎、係統性紅斑狼瘡等，可繼發HLH，該患者多次查ANA、ENA譜、ANCA等多種自身抗體均無陽性發現，風濕免疫病可能性不大;③血液病：淋巴瘤(尤其T細胞或NK細胞淋巴瘤)、白血病、造血幹細胞移植後均可繼發HLH，該患者頸部淋巴結突發腫大，藥物治療後明顯消退，不符合淋巴瘤的特點，建議患者行淋巴結活檢明確診斷。但因患者頸部淋巴結腫大程度已不明顯，無法進行活檢操作。
治療和轉歸
予複方甘草酸苷、還原型穀胱甘肽、注射用複合輔酶和腺苷蛋氨酸等保肝退黃治療。針對噬血細胞綜合征，予甲強龍及丙種球蛋白治療，因患者對治療反應較好，未予加環孢素及依托泊苷。間斷輸注冰凍血漿、人血白蛋白等支持治療，並予莫西沙星抗感染、多種降壓藥控製血壓等治療。患者GM試驗陽性考慮為假陽性可能，經上述治療後病情逐漸好轉，且無明確真菌感染證據，未予抗真菌治療。
治療期間患者體溫恢複正常，血象逐漸升高至正常，肝功好轉，鐵蛋白明顯下降。出院前複查血常規：WBC8.06×109/L，Hb105g/L，PLT355×109/L。生化：ALT73U/L，AST59U/L，GGT320U/L，ALP188U/L，TBIL37.3μmol/L，DBIL27.6μmol/L，鐵蛋白1514ng/ml，腹部B超示脾髒較前縮小，為9.3cm×3.3cm。出院後繼續口服醋酸潑尼鬆，1個月內逐漸減停。後病情平穩。
2014年患者被診斷為上頜竇嗜酸性肉芽腫並行放療。2015年3月患者出現腹痛，胃鏡示胃底胃體多發潰瘍，病理提示大量嗜酸性粒細胞浸潤，難以確定為淋巴瘤或低分化癌，病理切片經外院會診認為：見片狀組織細胞源性腫瘤，朗格漢斯細胞組織細胞增生症可能性大。2015年5月胸腹部CT示縱隔多發腫大淋巴結，腹腔多發富血供軟組織腫塊。8月開始出現發熱、頸部淋巴結腫大至雞蛋大小，伴喘憋，胸腹CT示縱隔及腹膜後腫物明顯增大，經頸部淋巴結活檢，病理診斷淋巴結非霍奇金淋巴瘤，間變性大細胞淋巴瘤，間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性。患者因肺部感染嚴重、腫瘤壓迫、喘憋困難，不能耐受化療，放棄治療。
本例患者診療體會
噬血細胞綜合征是少見疾病，但病情進展迅速、病情凶險，應及時采取針對性措施以挽救患者生命。部分患者以肝損害為明顯表現，當合並有發熱、肝脾腫大、血象下降、纖維蛋白原降低等情況、常見肝病病因不能解釋病情時應當考慮到噬血細胞綜合征的可能，並及時完善鐵蛋白、骨穿，有條件及時完善NK細胞活性、可溶性CD25等檢測。
文獻報道，繼發於淋巴瘤的噬血細胞綜合征通常病情較重、進展迅速，及時針對淋巴瘤進行化療，雖然可使症狀和化驗指標改善，但總體生存期短、預後差。本例患者先出現噬血細胞綜合征，當時無明確的淋巴瘤證據，僅用激素及丙球治療，效果良好，2年後出現病情急劇變化，最終確診為淋巴瘤。回顧其病情變化，推測本例患者發生噬血細胞綜合征時很可能並未合並淋巴瘤，而一過性病毒感染誘發可能性大，且病毒感染(如EBV)也可能導致淋巴瘤發生;但患者發生噬血細胞綜合征時未進一步行正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查，淋巴瘤也不能完全除外。而對於確診噬血細胞綜合征的患者，應積極篩查感染、免疫病、淋巴瘤等潛在病因，並針對原發病治療;有條件者行基因檢測鑒別原發性噬血細胞綜合征。
