10年前，兩位澳大利亞醫師巴裏?馬歇爾(BarryMarshall)和羅賓?沃倫(RobinWarren)因證實幽門螺杆菌與消化性潰瘍的關係等三項重大貢獻而獲得諾貝爾醫學或生理學獎。這是對臨床醫生特別是消化科醫生極大的鼓舞。他們異常出色地辨認出新奇事物意義和作用的非凡能力，以及不畏艱辛把事情弄個水落石出的精神，值得我們學習。
今年恰逢幽門螺杆菌發現獲諾貝爾醫學或生理學獎10周年、《螺杆菌先驅者》中文版問世以及我國學者屠呦呦榮獲諾獎。本刊借此之際，從醫學發展角度講述幽門螺杆菌發現曆程中鮮為人知的故事以及諾獎背後的思考，並特邀陸紅教授等介紹當前該領域最新研究進展和未來研究方向(D1~D3版)，期望中國醫生把握幽門螺杆菌研究未來走向，相信“機遇屬於那些有準備的人”。
昨天：幽門螺杆菌發現曆程
“以身試菌”的年輕醫生
科赫法則是用以驗證細菌與疾病關係的重要方法，被奉為傳染病病原鑒定的金科玉律。Warren和Marshall在正是嚴格按照該法則，最終證實了幽門螺杆菌與慢性活動性胃炎和消化性潰瘍的關係。
1983年，澳大利亞皇家珀斯醫院的病理學家RobinWarren和年輕胃腸科醫師BarryMarshall在通過W-S銀染法觀察到胃黏膜活檢組織中的幽門螺杆菌以及該菌感染與慢性活動性胃炎的關係密切後，進行了大型連續性臨床研究，發現幾乎所有慢性活動性胃炎、十二指腸潰瘍或胃潰瘍患者的胃黏膜組織中均有細菌的存在，因此提出胃部新發現的細菌可能是上述胃十二指腸疾病的病因，該研究首先驗證了科赫法則第一條：“在每一病例中都出現相同的微生物，且在健康者體內不存在”。
科赫法則第二條是：“要從寄主分離出這樣的微生物並在培養基中純化培養出來”。Marshall與古德溫(Goodwin)實驗室的微生物學家珀曼(J.Perman)合作，在經過34次培養失敗後，幽門螺杆菌最終在1982年的複活節期間被成功分離培養出來。
雖然驗證了科赫法則第一條和第二條，但還有第三條和第四條需要驗證。科赫法則第三條：“用分離純化培養的微生物接種到健康的易感宿主後，必須引起同樣的疾病發生”。因此，在成功分離培養幽門螺杆菌之後，Marshall“以身試菌”，親自喝下了幽門螺杆菌液。在喝下菌液的第10天，Marshall的胃黏膜組織學檢查顯示為胃炎。除了Marshall外，莫裏斯(Morris)和尼科爾森(Nicholson)也親自喝下了幽門螺杆菌液。在喝下菌液的第3天，Morris出現了中重度的上腹部疼痛。在第11天，幽門螺杆菌成功地從Morris的胃部活檢組織中分離培養出來，而且組織學檢查證實Morris患上胃炎。這進而驗證了科赫法則第四條：“從試驗發病的寄主中能再度分離培養出這種微生物來”。
Marshall和Warren雖然發現了幽門螺杆菌，也證實了其感染與胃炎和消化性潰瘍的關係，但是該發現在經曆漫長時間後，才最終被胃腸病醫生接受。此前醫學界主流觀點為，消化性潰瘍是一種酸相關疾病。“人們拒絕接受那些不在他們理解範圍之內的事實”。許多醫學權威不相信一個小小的細菌可以導致胃炎、消化性潰瘍、淋巴瘤和胃癌。
與諾獎擦肩而過的螺杆菌先驅者
幽門螺杆菌是不是Warren和Marshall首次發現的呢?顯然不是。Marshall主編的《螺杆菌先驅者》收集了很多國家從事幽門螺杆菌研究的學者撰寫的論文。該書指出，早在1892年，意大利病理科醫師朱利奧?比佐澤羅(GiulioBizzozero)就在犬胃黏膜中發現了螺杆菌，並繪製了螺杆菌圖。上世紀60年代，進伊藤(SusumuIto)和艾德裏安?李(AdrianLee)等均在他們的實驗室發現螺杆茵。1978年，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院施堯醫師在作研究生課題“慢性胃炎的胃黏膜掃描電鏡研究”時，也在胃黏膜上發現了這種彎曲的細菌，但當時以為這種細菌是“過路”菌而未引起重視。因此，Warren和Marshall1982年在胃黏膜上發現彎曲杆菌並不是首次，但他們確實是首次從人胃黏膜中培養和分離出幽門螺杆菌，將幽門螺杆菌感染與活動性胃炎和消化性潰瘍聯係起來，並證明幽門螺杆菌可引起活動性胃炎。
更不可思議的是，在幽門螺杆菌被發現之前，許多醫生已經使用抗生素治療。希臘全科醫生約翰?萊考蒂斯(JohnLykoudis)在二戰後就提出了對胃炎和消化性潰瘍發病機製的獨特見解和具有顯著療效的獨創性治療方案，但在獲得醫療機構、希臘監管局和製藥企業認可時遇到很大障礙。Lykoudis還遭受雅典醫學協會給予紀律處分及4000希臘元的罰款，抱憾而終。《螺杆菌先驅者》一書指出，Lykoudis失敗的最主要原因是他的理論與已有教條相違背。據介紹，中國醫生早在1972年使用呋喃唑酮治療消化性潰瘍，隨後在全中國範圍內廣泛應用。
通過這些事，學者們是否應該追思幾個假如：假如當年我們不以古板的概念為聖旨，不去嘲笑那些用抗生素治療潰瘍病的醫生，而是去深究其機理;假如當時我們發現了“毛毛蟲”，不把它當成汙染去看，而是窮追下去;假如臨床醫生在從事臨床工作的同時做些基礎研究，多學點身外本領，掌握一些諸如細菌培養、生化、免疫等研究技術……如果有上麵這些假如並循此研究下去，也許能夠收獲諾獎。
今天：幽門螺杆菌感染及診治現狀不容樂觀
時至今日，Warren和Marshall發表關於幽門螺杆菌的論著巳過去30餘年，我們對幽門螺杆菌感染的診治以及相關疾病的關係有了較深入的了解：目前已有易行、可靠的幽門螺杆菌診斷方法和有效的根除治療手段;幽門螺杆菌被列為胃癌1級致病因子，長期人群現場幹預試驗結果顯示，人群根除幽門螺杆菌可顯著降低人群胃癌發生率。通過規範治療，幽門螺杆菌及相關疾病可以緩解和治愈。然而，目前的中國依然是一個幽門螺杆菌高感染國家，全國人群感染率約56%。文獻報道，我國人群中感染因素占惡性腫瘤疾病負擔的26%以上，其中幽門螺杆菌感染相關疾病負擔約占其中三分之一，我國屬於胃癌疾病高負擔國家，胃癌高發區覆蓋遼寧、山東、甘肅、江蘇、福建等多地的數億人群。這是中國家庭(特別是農村家庭)因病致貧、因病返貧的重要原因之一。
明天：幽門螺杆菌防治仍大有可為
2014年，同為胃癌疾病負擔嚴重國家的日本，啟動了旨在通過全人群根除幽門螺杆菌降低胃癌發病率的計劃，引起了廣泛關注。2015年，第三軍醫大學的鄒全明教授所研發的幽門螺杆菌口服重組疫苗，已在江蘇省贛榆縣完成了隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床三期試驗，試驗研究結果發現，此疫苗可大幅減少幽門螺杆菌的感染率，且有效性高達70%，同時，該疫苗持續保護作用可達3年，相關研究結果已發表於2015年7月《柳葉刀》(Lancet)雜誌上。這是幽門螺杆菌研究領域具有劃時代意義的事件。
上述事實充分說明，在幽門螺杆菌的發現者獲諾貝爾獎10年後的今天，仍有許多未知有待深入探索，例如探索幽門螺杆菌疫苗(預防性和治療性)、高耐藥地區治療新路徑等。
事實上，臨床醫生如能在掌握臨床醫學知識之餘，兼具一些公共衛生思維和衛生經濟學視野，通過已有幽門螺杆菌感染診治手段，規劃並落實基於(高危)人群的根除策略、提高社會對幽門螺杆菌感染的認知程度以及提高治療藥物可及性等一攬子綜合策略，都將使幽門螺杆菌防治有所突破。
相信，經過學界不懈努力，人們在與幽門螺杆菌的戰鬥中，最終能取得勝利。(本文由楊力實根據馬歇爾主編《螺杆菌先驅者》一書、蕭樹東教授文《醫學發展的裏程碑》及樊代明教授文《諾貝爾獎後的遺憾》等資料綜合整理報道)
