近日，由中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組製訂的《中國帕金森病治療指南(第三版)》正式發布，指南由上海交通大學附屬瑞金醫院陳生弟教授執筆。

該學組在2006年和2009年分別製定了第一、二版中國帕金森病治療指南，對規範和優化我國帕金森病的治療行為和提高治療效果均起到了重要的作用。近5年來，國內、外在該治療領域又有了一些治療理念的更新和治療方法的進步。為了更好地適應其發展以及更好地指導臨床實踐，指南製訂組對中國帕金森病治療指南第二版進行了必要的修改和更新。

新版指南明確提出，對帕金森病的運動症狀和非運動症狀采取全麵綜合治療的理念，同時強調了“早診斷、早治療”的用藥原則。陳生弟教授呼籲：“廣大神經科醫生須在臨床實踐中參考新指南，以控製帕金森病症狀、延緩疾病進展為治療目標，使患者獲得改善生活質量的長期獲益。”

指南摘要如下：

【治療原則】

一、綜合治療

應該對帕金森病的運動症狀和非運動症狀采取全麵綜合的治療。治療方法和手段包括藥物治療、手術治療、運動療法、心理疏導及照料護理等。藥物治療為首選，且是整個治療過程中的主要治療手段，手術治療則是藥物治療的一種有效補充。目前應用的治療手段，無論是藥物或手術治療，隻能改善患者的症狀，並不能阻止病情的發展，更無法治愈。因此，治療不僅要立足當前，並且需要長期管理，以達到長期獲益。

二、用藥原則

用藥原則應該以達到有效改善症狀、提高工作能力和生活質量為目標。提倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善症狀，而且可能會達到延緩疾病進展的效果。應堅持“劑量滴定”以避免產生藥物的急性副作用，力求實現“盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運動並發症尤其是異動症的發生率。

治療應遵循循證醫學的證據，也應強調個體化特點，不同患者的用藥選擇需要綜合考慮患者的疾病特點(是以震顫為主，還是以強直少動為主)和疾病嚴重程度、有無認知障礙、發病年齡、就業狀況、有無共病、藥物可能的副作用、患者的意願、經濟承受能力等因素，盡可能避免、推遲或減少藥物的副作用和運動並發症。進行抗帕金森病藥物治療時，特別是使用左旋多巴時不能突然停藥，以免發生撤藥惡性綜合征。

【藥物治療】

根據臨床症狀嚴重度的不同，可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Hoehn-Yahr l～2.5級定義為早期，Hoehn-Yahr 3～5級定義為中晚期。以下我們分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。

一、早期帕金森病的治療

一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今後帕金森病的整個治療成敗起關鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療(包括認識和了解疾病、補充營養、加強鍛煉、堅定戰勝疾病的信心以及社會和家人對患者的理解、關心與支持)和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優化的小劑量多種藥物(體現多靶點)的聯合應用，力求達到療效最佳、維持時間更長而運動並發症發生率最低的目標。

藥物治療包括疾病修飾治療藥物和症狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善症狀的作用;症狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病症狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。

疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進展。目前，臨床上可能有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型(MAO-B)抑製劑和多巴胺受體(DR)激動劑等。MAO-B抑製劑中的司來吉蘭+維生素E(DATATOP)和雷沙吉蘭(ADAGIO)臨床試驗可能具有延緩疾病進展的作用;DR激動劑中的普拉克索CALM-PD研究和羅匹尼羅REAL-PET研究提示其可能具有疾病修飾的作用。大劑量(1200mg/d)輔酶Q10的臨床試驗也提示其可能具有疾病修飾的作用。

(一)首選藥物原則(圖1)

1.早發型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：①非麥角類DR激動劑;②MAO-B抑製劑;③金剛烷胺;④複方左旋多巴;⑤複方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉移酶(COMT)抑製劑。首選藥物並非按照以上順序，需根據不同患者的具體情況而選擇不同方案。若遵照美國、歐洲的治療指南應首選方案①、②或⑤;若患者由於經濟原因不能承受高價格的藥物，則可首選方案③;若因特殊工作之需，力求顯著改善運動症狀，或出現認知功能減退，則可首選方案④或⑤;也可在小劑量應用方案①、②或③時，同時小劑量聯合應用方案④。對於震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。

2.晚發型或有伴智能減退的患者，一般首選複方左旋多巴治療。隨著症狀的加重，療效減退時可添加DR激動劑、MAO-B抑製劑或COMT抑製劑治療。盡量不應用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，因其具有較多的副作用。

(二)治療藥物

1.抗膽堿能藥：目前國內主要應用苯海索，劑量為1～2mg，3次/d。主要適用於伴有震顫的患者，而對無震顫的患者不推薦應用。對<60歲的患者，要告知長期應用本類藥物可能會導致其認知功能下降，所以要定期複查認知功能，一旦發現患者的認知功能下降則應立即停用;對≥60歲的患者最好不應用抗膽堿能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

2.金剛烷胺：劑量為50～100mg，2～3次/d，末次應在下午4時前服用。對少動、強直、震顫均有改善作用，並且對改善異動症有幫助(C級證據)。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。

3.複方左旋多巴(苄絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴)：初始用量為62.5～125.0 mg，2～3次/d，根據病情而逐漸增加劑量至療效滿意和不出現副作用的適宜劑量維持，餐前l h或餐後1.5 h服藥。以往多主張盡可能推遲應用，因為早期應用會誘發異動症;現有證據提示早期應用小劑量(≤400 mg/d)並不增加異動症的發生。複方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點，而控釋劑具有維持時間相對長，但起效慢、生物利用度低，在使用時，尤其是2種不同劑型轉換時需加以注意。活動性消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、精神病患者禁用。

4.DR激動劑：目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其適用於早發型帕金森病患者的病程初期。因為，這類長半衰期製劑能避免對紋狀體突觸後膜的DR產生“脈衝”樣刺激，從而預防或減少運動並發症的發生。激動劑均應從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現副作用為止。DR激動劑的副作用與複方左旋多巴相似，不同之處是它的症狀波動和異動症發生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常(幻覺、食欲亢進、性欲亢進等)的發生率較高。

DR激動劑有2種類型，麥角類包括溴隱亭、培高利特、d-二氫麥角隱亭、卡麥角林和麥角乙脲;非麥角類包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。麥角類DR激動劑可導致心髒瓣膜病變和肺胸膜纖維化，因此，目前已不主張使用，其中培高利特在國內已停用。

目前國內上市多年的非麥角類DR激動劑有：①吡貝地爾緩釋劑：初始劑量為50mg，每日1次，易產生副反應患者可改為25 mg，每日2次，第2周增至50 mg，每日2次，有效劑量為150 mg/d，分3次口服，最大劑量不超過250 mg/d;②普拉克索：有2種劑型：常釋劑和緩釋劑。常釋劑的用法：初始劑量為0.125 mg，每日3次(個別易產生副反應患者則為1～2次)，每周增加0.125 mg，每日3次，一般有效劑量為0.50～0.75 mg，每日3次，最大劑量不超過4.5 mg/d。緩釋劑的用法：每日的劑量與常釋劑相同，但為每日1次服用。

即將上市的非麥角類DR激動劑有：①羅匹尼羅：初始劑量為0.25 mg，每日3次，每周增加0. 75 mg至每日3 mg，一般有效劑量為每日3～9mg，分3次服用，最大日劑量為24 mg;②羅替戈汀：初始劑量2 mg，每日1次，每周增加2 mg，一般有效劑量早期患者為每日6～8 mg，中晚期患者為8～16 mg。

國內上市多年的麥角類DR激動劑有：①溴隱亭：0. 625 mg，每日1次，每隔5天增加0. 625 mg，有效劑量3.75～15. 00 mg/d，分3次口服;②a-二氫麥角隱亭：2.5 mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效劑量30～ 50 mg/d，分3次口服。上述5種藥物之間的劑量轉換為：吡貝地爾：普拉克索：羅匹尼羅：溴隱亭：d-二氫麥角隱亭=100：1：5：10：60)，因個體差異僅作為參考。

5.MAO-B抑製劑：主要有司來吉蘭和雷沙吉蘭，其中司來吉蘭有常釋劑和口腔黏膜崩解劑。司來吉蘭(常釋劑)的用法為2.5～5.0 mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應用，以免引起失眠，或與維生素E 2000 U合用(DATATOP方案);口腔黏膜崩解劑的吸收、作用、安全性均好於司來吉蘭常釋劑，用量為1. 25～2.50 mg/d。雷沙吉蘭的用量為1 mg，每日1次，早晨服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRI)合用。

6.COMT抑製劑：在疾病早期首選複方左旋多巴+COMT抑製劑如恩他卡朋雙多巴片(為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴複合製劑，按左旋多巴劑量不同分成4種劑型治療，不僅可以改善患者症狀，而且有可能預防或延遲運動並發症的發生，但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋雙多巴早期應用並不能推遲運動並發症且增加異動症發生的幾率，目前尚存爭議，有待進一步來驗證;在疾病中晚期，應用複方左旋多巴療效減退時可以添加恩托卡朋或托卡朋治療而達到進一步改善症狀的作用。恩托卡朋用量為每次100～200mg，服用次數與複方左旋多巴相同，若每日服用複方左旋多巴次數較多，也可少於複方左旋多巴次數，需與複方左旋多巴同服，單用無效。托卡朋每次用量為100 mg，每日3次，第一劑與複方左旋多巴同服，此後間隔6h服用，可以單用，每日最大劑量為600 mg。其藥物副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口幹、轉氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能會導致肝功能損害，需嚴密監測肝功能，尤其在用藥之後的前3個月。

二、中晚期帕金森病的治療

中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表現極其複雜，其中有疾病本身的進展，也有藥物副作用或運動並發症的因素參與其中。對中晚期帕金森病患者的治療，一方麵要繼續力求改善患者的運動症狀;另一方麵要妥善處理一些運動並發症和非運動症狀。

(一)運動並發症的治療

運動並發症(症狀波動和異動症)是帕金森病中晚期常見的症狀，調整藥物種類、劑量及服藥次數可以改善症狀，手術治療如腦深部電刺激術(DBS)亦有療效。

1.症狀波動的治療(圖2)：症狀波動主要包括劑末惡化、開-關現象。

劑末惡化的處理方法為：

①不增加服用複方左旋多巴的每日總劑量，而適當增加每日服藥次數，減少每次服藥劑量(以仍能有效改善運動症狀為前提)，或適當增加每日總劑量(原有劑量不大的情況下)，每次服藥劑量不變，而增加服藥次數;

②由常釋劑換用控釋劑以延長左旋多巴的作用時間，更適宜在早期出現劑末惡化，尤其發生在夜間時為較佳選擇，劑量需增加20%～30%(美國指南認為不能縮短“關”期，為C級證據，而英國NICE指南推薦可在晚期患者中應用，但不作為首選，為B級證據);

③加用長半衰期的DR激動劑，其中普拉克索、羅匹尼羅為B級證據，卡麥角林、阿樸嗎啡為C級證據，溴隱亭不能縮短“關”期，為C級證據，若已用DR激動劑而療效減退可嚐試換用另一種DR激動劑;

④加用對紋狀體產生持續性DA能刺激的COMT抑製劑，其中恩托卡朋為A級證據，托卡朋為B級證據;

⑤加用MAO-B抑製劑，其中雷沙吉蘭為A級證據，司來吉蘭為C級證據;

⑥避免飲食(含蛋白質)對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前1h或餐後1.5h服藥，調整蛋白飲食可能有效;

⑦手術治療主要為丘腦底核(STN)行DBS可獲裨益，為C級證據。對開一關現象的處理較為困難，可以選用口服DR激動劑，或可采用微泵持續輸注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動劑(如麥角乙脲等)。

2.異動症的治療(圖3)：異動症(AIMs)又稱為運動障礙，包括劑峰異動症、雙相異動症和肌張力障礙。

對劑峰異動症的處理方法為：①減少每次複方左旋多巴的劑量;②若患者是單用複方左旋多巴，可適當減少劑量，同時加用DR激動劑，或加用COMT抑製劑;③加用金剛烷胺(C級證據);④加用非典型抗精神病藥如氯氮平;⑤若使用複方左旋多巴控釋劑，則應換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應。

對雙相異動症(包括劑初異動症和劑末異動症)的處理方法為：①若在使用複方左旋多巴控釋劑應換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動症;②加用長半衰期的DR激動劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑製劑，可以緩解劑末異動症，也可能有助於改善劑初異動症。微泵持續輸注DR激動劑或左旋多巴甲酯或乙酯可以同時改善異動症和症狀波動，目前正在試驗口服製劑是否能達到同樣效果。其他治療異動症的藥物如作用於基底節非DA能的腺苷A2A受體拮抗劑等治療效果的相關臨床試驗正在開展。對晨起肌張力障礙的處理方法為：睡前加用複方左旋多巴控釋片或長效DR激動劑，或在起床前服用複方左旋多巴常釋劑或水溶劑;對“開”期肌張力障礙的處理方法同劑峰異動症。手術治療方式主要為DBS，可獲裨益。

(二)姿勢平衡障礙的治療

姿勢平衡障礙是帕金森病患者摔跤的最常見原因，易在變換體位如轉身、起身和彎腰時發生，目前缺乏有效的治療措施，調整藥物劑量或添加藥物偶爾奏效。主動調整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體(真實的或假想的)等可能有益。必要時使用助行器甚至輪椅，做好防護。

【小 結】

帕金森病的治療沒有絕對的固定模式，因為不同患者之間的症狀可能會存在區別，對治療的敏感度也存在一定差異。不同患者對治療的需求存在不同，同一患者在不同病情階段對治療的需求也不盡相同。因此，本指南可能適用於一般規律，在臨床實際應用時，需注意詳細了解患者的病情(疾病嚴重程度、症狀類型等)、治療反應情況(是否有效、起效時間、作用維持時間、“開期”延長和“關期”縮短時間、有無副作用或並發症)等，結合您自己的治療經驗，既遵循指南，又體現個體化原則，以期達到更為理想的治療效果。