衰老和癌症具有一係列重疊的特征，衰老的幾個特征(即基因組不穩定、表觀遺傳改變、慢性炎症和生態失調)與特定的癌症特征非常相似，因此構成常見的“元特征”;而衰老的其他特征(即端粒縮短和幹細胞衰竭)會抑製腫瘤的發生，因此構成優勢的“拮抗特征”。失能的大自噬和細胞衰老是衰老的兩個標誌，發揮環境依賴的抑癌和促腫瘤作用。衰老過程與癌症之間的鬥爭和拮抗關係，關係到與年齡相關的癌症發病率和死亡率的增加。
2022年1月3日，西班牙奧維耶多大學腫瘤研究所和法國巴黎大學的科學家在 Cell Metabolism 期刊發表了題為：Meta-hallmarks of aging and cancer 的綜述論文，該綜述全麵總結了衰老和癌症的特征之間的趨同、對抗或矛盾的關係。
沒有人能逃脫衰老的烙印，衰老也反映了維持青春健康的整個(生態)係統逐漸脫軌的過程。然而，癌症隻影響三分之一的女性和一半的男性，這表明惡性疾病並非不可避免，也許是因為“厄運”隻降臨在某些人身上，或者是因為生活方式等因素可以避免它的發生。
盡管如此，衰老仍然是各種癌症最重要的危險因素，這意味著癌症的發病率隨著年齡的增長而上升，並在 85 歲時達到峰值。有趣的是，90 歲以後癌症發病率和死因出現淨下降，100 歲以上癌症發病率和死亡率下降到不足5%，這與呼吸道/傳染病和神經退行性疾病的死亡人數急劇上升形成鮮明對比。這種雙相關聯可以推測衰老的一些機製驅動因素或標誌會刺激腫瘤發生和隨後的腫瘤進展，而其他與年齡相關的機製則可能限製致癌作用。
重要的是，與未患癌症的老年人相比，確診為癌症的老年人(≥65 歲)的合並症和衰老相關疾病的發生率更高。這種關係可以用兩個互不排斥的假設來解釋。生物衰老的更晚期階段(合並症可被視為生物標誌物)可能易患癌症。相反，由於癌症對包括腸道微生物群在內的其他器官的遠距離影響，惡性腫瘤的發展可能會加速整體健康狀況的惡化。此外，癌症治療，無論是局部治療(手術或放療)還是全身治療(化療、免疫治療等)，都會引起機體應激和全身炎症反應，從而加速衰老過程。因此，衰老與癌症之間的關係是雙向的。常見的生活方式因素(如肥胖和吸煙)的存在進一步加劇了這種複雜性，這些因素會增加衰老速度和患癌症的風險。
總的來說，衰老和癌症的一些特征非常相似，表現出很強的等同性。這篇文章將這些共同特征(基因組不穩定、表觀遺傳改變、慢性炎症和生態失調)稱為衰老和癌症的元標誌。衰老的一些標誌(蛋白質穩態喪失、線粒體功能障礙和細胞間通訊改變)在癌症標誌中缺乏明確的對應物，但可能形成惡性腫瘤的特定特征，因此有利於細胞死亡抵抗、糖酵解代謝和組織結構破壞。
衰老的其他標誌(端粒損耗和幹細胞耗竭)顯然抑製了腫瘤發生的特定方麵(複製永生和表型可塑性)，這些特征稱為對抗性標誌，因為它們可能反映了對抗性多效性的實例。失能的大自噬和細胞衰老是衰老的兩個標誌，它們具有依賴於背景的腫瘤抑製和促腫瘤發生作用，因此需要單獨討論。此外，與衰老相關的營養感應失調與癌症相關的細胞代謝擾動之間的等效性或拮抗作用很複雜，需要研究衰老和癌症的共同代謝特征。
癌症的免疫監視失敗可能會受到幾個衰老特征的影響，與衰老相關的營養感應失調與癌症相關的細胞代謝擾動之間的等效性或拮抗作用很複雜，需要研究衰老和癌症的共同代謝特征，癌症的免疫監視失敗可能也會受到幾個衰老特征的影響。衰老和癌症的特征概述如下：
促進腫瘤發生的衰老標誌
衰老有四個標誌(基因組不穩定、表觀遺傳改變、慢性炎症和生態失調)，這與癌症四個決定因素(基因組不穩定、非突變表觀遺傳重編程、炎症和多態微生物組)具有非常高的相似性。因此，建議它們作為衰老和癌症的真正元標誌。
1、基因組不穩定
迄今為止，基因組不穩定性是大多數惡性腫瘤的促成特征這一觀念已被廣泛接受，盡管沒有明確的證據表明這一過程和隨後的突變固定與衰老直接相關。然而，多項研究表明，DNA 修複機製缺陷有可能導致衰老和/或癌症。因此，DNA 修複機製的改變加速了小鼠的衰老，並成為幾種人類早衰綜合征的基礎。有趣的是，許多這些加速衰老綜合症(即共濟失調性毛細血管擴張症、範可尼貧血、布盧姆綜合症、Cockayne 綜合症、Werner 綜合症和著色性幹皮病)也易患癌症。相反，攜帶種係BRCA1或BRCA2突變的女性的乳腺上皮細胞由於 DNA 修複缺陷而易患乳腺癌和卵巢癌，並表現出加速衰老。此外，對人類和其他長壽物種的研究表明，增強的 DNA 修複機製與壽命延長密寫相關。
除核 DNA 外，線粒體 DNA(mtDNA)也是外源或內源應激源的目標，這些應激源可能導致衰老和癌症的突變和缺失。來自缺乏DNA 聚合酶 γ 的小鼠表明 mtDNA 突變直接參與衰老和與年齡相關的病理學改變，這些小鼠表現出加速衰老和壽命縮短，這主要與 mtDNA 缺失有關，以及由 mtDNA 損傷產生的人類疾病以及部分表型老化。線粒體損傷還通過基因突變和致癌代謝物的產生促進癌症的發生，進而通過代謝重編程和線粒體動力學的變化促進腫瘤進展。
總而言之，這些發現支持了基因組不穩定性是衰老和癌症的元標誌這一原則。研究還表明，旨在減少 DNA 損傷或增強其修複和維護機製的幹預措施可能會延緩衰老以及癌症和其他與年齡相關的疾病的發作。
2、表觀遺傳重編程
導致衰老和癌症的多種表觀遺傳變化包括 DNA 甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯後修飾、染色質重塑和非編碼 RNA(ncRNA)的功能。這些變化影響基因表達和其他重要的細胞過程，並促進衰老和與年齡相關的人類病理學(包括癌症)的發展。
3、炎症
炎症在衰老過程中增加，並產生一種稱為“炎症”的病症，這種病症會導致許多與年齡相關的疾病，如骨關節炎、動脈粥樣硬化、肌肉減少症和神經炎症。同樣，炎症是癌症的促成特征。
炎症是由許多其他衰老標誌引起的分子、細胞和機體缺陷的協同作用引起的。因此，基因組不穩定性會引發克隆性造血和具有促炎表型的骨髓細胞擴張，從而加速心血管衰老。促炎蛋白的過度表達也可能由表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失和大自噬失能引起，這些都是衰老的主要標誌。
這些機製也在慢性炎症中起作用，慢性炎症通常是癌症發展和進展的基礎。存在於腫瘤微環境中的炎症細胞會產生一係列因素，這些因素通過促進(表觀)遺傳不穩定性、增殖和血管生成來促進腫瘤發生的所有階段。
4、多態微生物組
腸道微生物群通過參與多種生理過程，如膳食營養素的消化、病原體的防護、多種生物活性代謝物的產生以及向大腦和其他遠處器官發出分子信號，對宿主健康的維持產生了重要的作用。這種雙向細菌-宿主通訊的中斷會導致生態失調，並導致衰老和包括癌症在內的衰老相關疾病。最近更新的關於衰老和癌症特征的研究表明，生態失調或多態性微生物組在這兩個過程中都起著重要的致病作用。
抑製腫瘤發生的衰老標誌
衰老的兩個標誌具有顯著的腫瘤抑製作用，因為端粒縮短打破了癌細胞的複製永生性，幹細胞耗竭限製了癌細胞的表型可塑性。然而，需要注意的是，無論是端粒縮短還是幹細胞耗竭都不會反對癌症生物學的所有方麵。
1、端粒縮短
據報道，影響染色體末端(端粒)的 DNA 損傷會導致衰老，因為複製性 DNA 聚合酶無法完成端粒區域的複製，這意味著如果沒有激活特定的對策，連續的細胞分裂周期會導致端粒逐漸縮短最終導致基因組不穩定，最終導致永久性細胞周期停滯(衰老)或細胞死亡。
端粒酶的逆轉錄酶活性可以防止端粒磨損，端粒酶是一種核糖核蛋白複合物，可延長端粒，或端粒替代延長(ALT)是另一種不依賴於端粒酶的同源定向修複機製，可在端粒酶缺陷型癌症中發揮作用。端粒酶僅在生殖細胞和幹細胞中表達，在分化細胞中通常不存在。在人類中，基因決定的端粒酶缺陷與再生障礙性貧血、先天性角化不良和肺纖維化有關，它們代表節段性早衰。
通過基因療法激活端粒酶對再生障礙性貧血、心肌梗塞和肺纖維化小鼠模型具有治療作用，支持端粒和端粒酶在與年齡相關的疾病中的作用。雖然端粒在正常衰老中的作用的證據仍然很少，但端粒酶(可能介導端粒非依賴性效應)在幾種組織特異性、模擬過早衰老的疾病中的參與似乎是可靠的。在這種情況下，端粒磨損阻止腫瘤發生和腫瘤進展似乎是合理的。
基於這些見解，端粒酶的完全藥理學抑製(如果能夠實現)可能具有比以前認為的更強大的抗癌活性。抑製端粒酶是否會通過作用於骨髓、肺或皮膚中的幹細胞而導致患者出現節段性衰老，這是另一個有待探索的謎團。
2、幹細胞耗竭
衰老的多個方麵，包括端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、巨自噬失能、線粒體功能障礙和細胞衰老削弱幹細胞功能。然而，衰老的一個顯著標誌是幹細胞耗竭，損害組織修複和更新，而這在幼年狀態下是可能的。事實上，在年輕的組織中，損傷很容易激活和擴大預先存在的幹細胞，甚至可以導致非幹細胞的去分化，重新激活通常沉默的胚胎和幹性轉錄程序，從而獲得參與組織修複的可塑性。
組織修複需要通過分泌細胞因子、生長因子和細胞外基質調節劑來重塑微環境，這些細胞因子、生長因子和細胞外基質調節劑共同促進來自不同組織隔室的細胞的去分化和可塑性。這些損傷誘發的細胞可能獲得多能祖細胞特征，因此用它們的薄壁組織和基質細胞類型替換丟失的細胞並重建功能性細胞上單位以重建組織結構。然而，在老化的組織中，這種允許去分化和再分化的可塑性失敗了，這種缺陷可以通過轉錄因子 OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC(OSKM)的瞬時轉基因表達來修複將成人體細胞轉化為胚胎多能細胞(稱為誘導多能幹細胞或 iPSC)並提高受損老化組織的修複能力，如大腦、胰腺、心髒、神經纖維、視網膜、肝髒、骨骼肌和皮膚。值得注意的是，隻有當 OSKM 轉錄因子以受控和瞬時的方式表達時，才能獲得這種理想的結果。
癌症的標誌之一在於釋放表型可塑性，其中細胞在受影響的組織中進化為癌症幹細胞，因為它們無法進行正常的終末分化，而是進行去分化，表現出分化阻滯或明顯的轉分化。
據推測，衰老相關的幹細胞衰竭及其固有的可塑性降低是合理的，這降低了細胞遺傳積累和表觀遺傳改變以逃避其終末分化的正常命運並因此獲得惡性腫瘤特征。然而，在這個階段，這個猜想主要是理論上的，需要進一步的實驗證實。此外，在某些情況下幹細胞耗竭甚至可能刺激癌症的發展。因此，導致年齡依賴性免疫缺陷的造血幹細胞池耗竭可能通過削弱免疫監視間接促進非造血細胞的腫瘤發生。
失能的巨自噬：致癌和腫瘤抑製作用
巨自噬(我們稱之為“自噬”)是唯一的細胞機製，允許去除多餘的大蛋白質聚集體和受損的細胞質細胞器，從而確保它們的質量控製、清除或恢複活力。因此，維持細胞和機體健康需要基線自噬，其通過基因操作的抑製作用，例如小鼠體內必需的自噬基因 Atg5 或 Atg7 的全身可誘導敲除或敲除，可顯著加速細胞自主衰老和多種組織炎症的跡象，從而縮短健康壽命並加速過早死亡。
相反，通過 Atg5 的轉基因過表達或 Becn1 的功能獲得性突變刺激自噬可延長小鼠的健康壽命和壽命，同時降低腫瘤的發生率。使用此類小鼠模型，事實證明自噬對癌症生物學具有雙重影響，這可以在靶向Atg5的多西環素誘導型 shRNA 介導的可逆自噬抑製模型中得到最好的說明。在這個模型中，通過持續補充多西環素來永久抑製自噬會加速生化、組織病理學和宏觀衰老跡象，而不會誘導腫瘤形成。然而，如果自噬抑製是短暫的(從出生後 3 個月到 7 個月)，自噬的重建會逆轉某些組織(肝髒和腎髒)而非其他組織(心髒或肌肉)的機體衰弱和組織學衰老跡象。然而，最重要的是，在短暫的自噬抑製後，小鼠表現出通常在老年野生型小鼠中發現的癌症(例如淋巴瘤和 AML)以及通常在這些小鼠中不存在的惡性腫瘤(例如肝細胞癌和肝細胞癌)。因此，短暫而非永久的自噬抑製是致癌的。這個有趣的悖論可以通過假設自噬對癌症生物學具有雙重影響得到最好的解決，即 (1) 作為癌症發生的抑製因子和 (2) 作為腫瘤進展的促進者。
細胞衰老及其在腫瘤發生中的矛盾作用
術語“衰老”定義了響應有害(例如，DNA 損傷)或非有害(例如，發育信號)線索而誘導的多種非凋亡細胞狀態。雖然高度異質，但衰老細胞表現出共同的表型屬性，其中包括通常不可逆的無法跨越或重新進入細胞周期(伴隨著穩定的表觀遺傳重排)和活躍的分泌表型(稱為 SASP)。
正如在體內所見，衰老會引發矛盾的影響，其隨著觸發強度、疾病階段和年齡的變化而變化。組織中衰老細胞的短暫出現——隨後是免疫細胞介導的清除——促進再生愈合並消除腫瘤前細胞變異。相反，衰老細胞的逐漸積累(由有缺陷的免疫監視促進)導致組織纖維化和低度炎症現象，這些現象定義了衰老過程並加劇了腫瘤轉化的風險。為了支持這一原則，轉基因小鼠模型中 p16 +細胞的基因消融足以延長自然衰老小鼠的壽命並減少與年齡相關的病理表現，包括癌症。證實衰老在病理生理學中的多效性拮抗作用，腫瘤抑製和腫瘤促進作用都與癌症生物學幾乎所有方麵的衰老反應相關。這些矛盾效應背後的原因主要在於衰老細胞產生的可溶性介質的多樣性——這反過來又受到細胞來源類型的影響——以及 SASP 對腫瘤生態位不同成分的不同影響。
衰老和癌症的共同代謝特征
失調的營養感應是衰老的公認標誌，並且能量代謝的重新編程已被納入癌症的標誌。這兩個標誌都表現出明顯的共性，但與衰老相關的營養感應失調與癌症相關的細胞能量代謝失調之間也存在一些差異甚至對立。這需要分析在衰老和癌症過程中起作用的常見代謝特征。
總的來說，這些發現與合成代謝信號促進衰老和癌症，而減少的營養感應信號延長壽命並減少癌症進展的假設一致，這可能是由於增殖和代謝率降低，從而減少細胞損傷。
因此，營養感應通路的不同組成部分構成了促進長壽和抗腫瘤幹預的潛在目標。在這方麵，正在積極探索旨在模擬營養缺乏狀態的藥物治療，以及基於連續 CR、間歇性禁食、生酮(通過消除碳水化合物)或特定營養素(如蛋氨酸)消耗的不同飲食方案取得令人鼓舞的成果。
從機製上講，所有這些幹預措施都集中在刺激適應性細胞應激反應，例如 DNA 修複和維護、抗氧化防禦、自噬、避免慢性炎症和抗癌免疫監視。然而，進一步了解所觀察到的癌症和衰老代謝改變的分子機製將有必要設計更有效的基於營養的幹預措施，同時具有抗衰老和抗癌作用。也就是說，受特定致癌基因和途徑的驅動，個體癌症亞型的確切代謝特征是高度多樣化的，這意味著許多此類特征與在衰老過程中觀察到的特征不一致。
避免免疫破壞：衰老助長的癌症標誌
癌症必須逃脫免疫監視才能進入臨床可檢測狀態，這意味著它們要麼被被動選擇以“隱藏”免疫識別(免疫選擇)，要麼主動抑製免疫效應器(免疫顛覆)。在過去的十年中，這一癌症標誌變得越來越重要，這反映出免疫療法，特別是針對 PD-1 和 PD-L1 之間相互作用的 ICI，已逐漸成為癌症的(一種或多種)支柱。
抗癌藥物的開發涉及不同的惡性腫瘤，癌細胞避免免疫破壞可能反映了癌症免疫對話期間出現的特定進化特征，在此期間，根據三個E的假設，(前)惡性細胞最初被消除，然後建立平衡狀態並最終“突破”當它們逐漸改變由遺傳和表觀遺傳適應驅動的表型時，就會趨向於免疫逃避。
因此，避免免疫破壞在衰老的標誌中沒有明確的對應物，也許除了它與衰老細胞的免疫消除失敗和細胞間通訊改變有關。相反，有幾個衰老標誌有利於癌症的免疫逃避，因為這適用於自噬失能、衰老、慢性炎症，以及包括T淋巴細胞在內的免疫細胞的老化。
老年癌症患者的治療
人們普遍認為，老年癌症患者(通常定義為 >60 歲或 65 歲的個體)與年輕患者相比，從治療中獲得的臨床獲益較少，這通常導致新治療方法臨床試驗的代表性降低。然而，這樣的假設過於簡單化，因為它不僅沒有意識到癌症類型和特定患者群體之間的多點異質性，也沒有意識到不同年齡組治療方法的差異，以及一些流行病學研究的方法論問題，包括“老人”本身的定義。
腫瘤或宿主的免疫生物學參數可能隨年齡變化而變化，然而，由於一些潛在的混雜因素，通常難以闡明。首先，在許多情況下，年齡會使治療類型、持續時間或強度發生相當大的變化，反映出老年人的體能狀態普遍下降。這在通常采用包括造血幹細胞移植(HSCT)和/或積極化療在內的強化手術治療的腫瘤適應症中最為突出。
其次，許多可能最終影響治療結果的行為可能會隨著年齡的增長而改變。例如，老年人口通常比年輕人更容易接受醫療護理，尤其是對於可能源自腫瘤病症的相對輕微的症狀(例如肺癌引起的持續性咳嗽)。這可能會產生這樣一種情況，即從出現症狀到診斷(並因此開始治療)所經過的周數/月數在年輕人中可能比在老年人中要多得多。
第三，隨著預期壽命的延長，老年人的定義也在不斷演變，針對同一惡性腫瘤的不同研究可能會采用不同的臨界值來區分老年患者和年輕患者。最後，許多試圖將年齡與癌症患者的治療反應和疾病結果聯係起來的研究都存在方法學問題，包括缺乏適當的統計評估(例如，多變量 Cox 回歸分析)以及使用全因死亡作為 OS 的指標缺乏疾病特異性生存信息。
總結
衰老和癌症之間錯綜複雜的聯係在一個越來越不適應的生物體中矛盾激增，這些細胞經曆了達爾文選擇過程以逐漸增加它們的適應性。惡性細胞的出現通常是由於與年齡相關的無法在基因組和表觀基因組水平上維持細胞身份，在與年齡相關的生態失調、免疫監視失敗、炎症和代謝偏差的背景下，這些共同有利於腫瘤發生。同時，癌細胞必須克服幾種與年齡相關的機製，這些機製通常會限製細胞適應性、增殖和可塑性，例如自噬抑製、細胞衰老、幹細胞耗竭和端粒磨損。
如本綜述所述，衰老與癌症之間的關係非常複雜。衰老的一些標誌無疑會導致癌症(衰老和癌症的元標誌)，因為這適用於基因組不穩定、表觀基因組改變、慢性炎症和生態失調，這意味著它們的預防性抑製(例如，通過避免 DNA 損傷或刺激DNA 修複、表觀遺傳酶的調節、抗炎藥物或從年輕捐贈者到老年接受者的異種慢性 FMT)有望介導癌症預防作用。
衰老的其他標誌介導了主要的腫瘤抑製作用。這些對抗性標誌包括端粒損耗，因為癌細胞必須(重新)激活端粒維持機製才能無限繁殖，以及幹細胞耗竭，因為癌細胞必須恢複幹細胞特征並獲得表型可塑性。因此，抑製端粒維持或加強幹細胞耗竭可用於預防或治療癌症。但是，這種猜想純粹是理論上的，並沒有導致癌症治療取得任何實質性進展。
衰老和癌症的其他標誌之間的關係更加模糊，因為這適用於自噬抑製和細胞衰老。自噬是腫瘤抑製性的，因為它的短暫抑製有利於惡性轉化和逃避免疫監視，但必須在惡變前細胞中重新激活自噬以增加它們的適應性。細胞衰老以細胞自主方式阻止初始腫瘤發生，但組織內衰老細胞的積累會刺激形成慢性炎症，將腫瘤轉化為“無法愈合的傷口”。因此，已經提出了衰老的誘導和衰老細胞的消除作為可能的抗癌策略。
與衰老相關的營養感應失調可能為癌細胞的代謝重編程奠定基礎，然而，癌細胞通常會激活一組獨立的代謝變化，這些變化由致癌基因和(表觀)遺傳擾動驅動，從而損害腫瘤抑製功能。因此，嚐試逆轉解除管製的營養感應可能具有預防癌症的作用，但作為對已確定癌症的獨立治療可能不會有效。
總而言之，衰老和癌症的特征之間的這些趨同、對抗或矛盾的關係可以解釋癌症和衰老之間特殊的流行病學關聯，惡性腫瘤在老年時會增加，但九十多歲的人會減少，百歲老人的情況更是如此。
盡管如此，目前的生物學和臨床知識不允許理解年齡對治療結果的影響，這意味著實際年齡(而不是生物學年齡)幾乎不能用作在個性化醫學背景下指導治療策略的標準。事實上，腫瘤學家很少研究患者的生物衰老時鍾。未來的臨床前研究和臨床試驗必須確定哪些老年保護措施可以安全地與抗腫瘤治療相結合，而不會影響後者的療效。當前的綜述可能為此類老年腫瘤學聯合策略奠定(部分)理論基礎。
