《自然·代謝》雜誌發表了一篇來自德國科研團隊的論文，研究者們發現，機體對二甲雙胍的反應竟然“因年齡而異”，與在年輕線蟲中起到的抗衰老作用相反，在年老的線蟲中，二甲雙胍會加劇衰老相關的線粒體功能障礙，導致壽命縮短[1]!相關的反應在人類細胞中也有觀察到。

氣抖冷，二甲雙胍也搞年齡歧視!?

二甲雙胍的作用“因齡而異”

二甲雙胍的抗衰老作用已經是舊聞了。二甲雙胍本身是一種用於治療糖尿病的基礎藥物，在一係列的動物實驗中，二甲雙胍表現出了顯著的延壽功能[2，3]。而且二甲雙胍在臨床上應用廣泛，大量使用二甲雙胍的糖尿病人也為我們提供了數據，他們相比同齡的健康人，壽命更長[4]。

基於這些數據，二甲雙胍成為超有潛力的抗衰老選手，不光咱們讀者想閑著沒事磕兩粒，科學家們也紛紛覺得，二甲雙胍抗衰老應該可行。

不過值得注意的是，諸多有關二甲雙胍抗衰老有效的動物研究，使用的動物其實都還算“年輕力壯”，少數在老年動物中進行的研究則給出了不同的結論——要麼是沒有觀察到二甲雙胍的延壽效果[5，6]，要麼因為“劑量過大”而出現了生物毒性[7，8]。

列一個真實的數據：被認為對年輕線蟲延壽效果最佳劑量的50mM，對中年線蟲卻表現出了一定的生物毒性[7]。

顯然，在年齡麵前，二甲雙胍也並不公平。

研究者們決定徹底調查一下這個問題。

在本研究中，研究者們選定了四個年齡段的線蟲，年輕的(AD1)，繁殖衰退期的(AD4)，中年的(AD8)，老年的(AD10)，理解為越來越衰老就對了。相對的，二甲雙胍濃度則確定了三個值，延壽效果最佳的50mM，中間值25mM以及實驗中表現出延壽效果所需的最低劑量10mM[7]。

接下來是殘酷的真相。

AD1和AD4組，所有測試劑量的二甲雙胍都能延長壽命;AD8組，50mM和25nM降低了中位年齡、但提升了最大壽命，10mM可以延壽、沒有有害影響;令人驚訝的是，對AD10來說，所有測試劑量的二甲雙胍都堪比毒藥，大量線蟲在給藥24小時之內告別了人間。

也就是說，老了再用二甲雙胍，不僅無益，說不定還有害處!

衰老線蟲使用二甲雙胍後更快死亡

研究者們從二甲雙胍的作用機製出發，分別懷疑了微生物和AMPK兩條可能有關的通路，不過它們都不是關鍵。二甲雙胍還有一個很重要的作用就是抑製線粒體電子傳遞鏈(ETC)複合物Ⅰ，這能夠影響線粒體膜電位和ATP的產生[9]。而衰老的最顯著特征之一，就是受損/功能失調線粒體的積累，這會增強複合物Ⅰ抑製劑對細胞存活的負麵影響[10]。

當研究者嚐試給先天線粒體功能存在缺陷的線蟲吃二甲雙胍，它們果然早早地就中了“二甲雙胍的毒”，利用藥物抑製線粒體功能，也能夠得到類似的實驗結果。

抑製線粒體功能+二甲雙胍=致命

為了進一步確定這種年齡效應在人類中是否存在，研究者們對人類皮膚成纖維細胞進行了研究，多次傳代的細胞能夠比較好地模擬出衰老的特征[11]，包括線粒體的減少。

研究結果顯示，高劑量的二甲雙胍對年輕細胞和年老細胞都有一定毒性，但年老細胞表現出的生存更差，對低劑量也更不耐受。對耗氧率(OCR)的測量也發現，二甲雙胍對線粒體呼吸有顯著影響，年老細胞受到的抑製更強。

研究者還發現，在年輕細胞中，二甲雙胍處理後細胞外酸化速率(ECAR)明顯增加，這是由於線粒體功能不全導致糖酵解增加了，而這樣的變化在老年細胞中明顯不見了。同樣的現象在線蟲中也存在。

有氧呼吸被抑製，糖酵解也填不上空，ATP生產肯定要受影響。研究者對線蟲體內的ATP水平進行了測量，發現二甲雙胍對年輕線蟲ATP沒有負麵影響，但老年線蟲體內的ATP水平則下降了76%之多。

這意味著，二甲雙胍+衰老，對於生產生命的動力源ATP來說，可能是一場毀滅性打擊。

二甲雙胍使老年線蟲體內的ATP大幅度下降

那麼想要對抗二甲雙胍的“年齡歧視”，就要解決ATP的問題。

此前研究已經發現，在線粒體功能障礙或碳缺乏的情況下，TOR抑製劑雷帕黴素能夠穩定ATP水平[12]，也有研究顯示，雷帕黴素和二甲雙胍聯合應用能夠進一步提高延壽效果[13]。果然實驗中增加雷帕黴素以後，二甲雙胍的“毒性”就大大減輕了。