表觀遺傳景觀'在正常老化中是保護性的,在老年癡呆中受損

作者:伊文 來源: medicalxpress 日期:18-03-10

盡管某些遺傳變異會增加阿爾茨海默病(AD)的風險,但年齡是已知最強的風險因素。

但是,衰老的分子過程使人們傾向於AD,或在AD中受損的方式仍然是一個謎。研究了AD大腦的表觀基因組景觀,特別是在一個早期受影響的區域,即顳葉側顳葉。他們將這些與較年輕和老年認知正常的控製對象進行比較。該小組描述了組蛋白蛋白質化學修飾的全基因組富集,該蛋白質調節細胞核染色體的緊密度(稱為組蛋白H4上賴氨酸16的乙酰化,簡稱H4K16ac)。

H4K16ac在疾病基因組中與正常衰老大腦相比在基因組中改變的方式的變化可能意味著未來藥物開發的位置。由於H4K16ac的變化決定著基因如何表達,表觀遺傳改變的位置和數量被稱為“表觀遺傳景觀”。

H4K16ac是人類健康的關鍵修飾,因為它調節細胞對壓力和DNA損傷的反應。研究小組發現,雖然正常的衰老導致H4K16ac在基因組中的新位置增加,但在已經存在的地方增加了,但與此形成強烈對比的是,AD會導致H4K16ac在與衰老和AD相關的基因的接近中丟失。此外,研究小組還發現了H4K16ac變化的位置和之前在全基因組關聯研究中發現的遺傳變異之間的聯係。

比較年輕、年長和AD腦組織的三種方法可以發現,與正常年齡的大腦變化相比,AD中有一種特定的H4K16ac變化。這一發現表明,表觀基因組中某些正常的衰老過程實際上可能對AD起到保護作用,當這些變化發生時,一個人可能會傾向於AD。

這些分析指出了阿茲海默症的新模式。AD不是簡單的正常老化的高級狀態,而是可能導致對染色質結構的特定的疾病特異性改變的老化,即組蛋白和DNA的結合。

AD細胞內澱粉狀蛋白斑塊和神經原纖維纏結的累積是驅動神經元死亡和認知能力相應喪失的兩個標誌。然而,斑塊和纏結的表達在AD的發展中非常晚,而表觀基因組改變可能發生得更早並代表用藥物攻擊的目標。

作者強調,這項研究並未提出治愈AD的方法,而是尋找預防神經細胞死亡和提高衰老質量的方法。

關鍵字:老年癡呆

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