這項發表在Nature Communications的研究顯示，membralin能夠調節細胞中生產β-澱粉樣蛋白(Aβ)的分子機器——γ分泌酶。

“我們的研究結果為阿爾茨海默症的未來治療提供了一條新的道路。” SBP神經科學與衰老研究中心的Huaxi Xu博士說，“如果我們能找到調節membralin的分子，或者確定其在細胞蛋白質處理機器，即內質網相關降解(ERAD)係統中的作用，或許能夠抑製神經退化。”

membralin與阿爾茨海默症有遺傳關聯

ERAD是細胞清除內質網中折疊錯誤的蛋白質的機製。它還控製某些成熟的功能性蛋白質的水平。Xu的研究小組發現，ERAD調節的一種成熟的功能蛋白是γ分泌酶(負責生成Aβ)的組成部分。

在阿爾茨海默症中，錯誤折疊的β-澱粉樣蛋白(Aβ)在大腦中沉積形成澱粉樣蛋白斑塊，引起神經元死亡。Aβ由γ-分泌酶切割β-澱粉樣蛋白前體(APP)形成。隨著衰老，所有人大腦中都會產生Aβ，但其產生和清除的速率以及它對神經元影響因人而異，因此並非每個人都會發展成老年癡呆症。

“我們之所以對membralin感興趣是因為它與阿爾茨海默症有遺傳關聯，在這項研究中，我們建立了membralin和阿爾茨海默症之間的聯係，這基於SBP的一位前同事的實驗室研究成果。”Xu解釋道。“那項研究顯示，刪除membralin基因會導致運動神經元快速退化，但其細胞功能尚不清楚。”

通過蛋白質組學、顯微分析和功能分析，該小組提供了一個明確的證據，證明membralin功能是ERAD係統的一部分。此後又發現，membralin依賴的ERAD分解了一種蛋白質，它是γ-分泌酶複合物的一部分，減少阿爾茨海默症模型小鼠體內的membralin會加劇神經退化和記憶問題。

為未來治療提供新的道路

“我們的發現解釋了為什麼減少membralin表達的突變會增加老年癡呆症的風險，”Xu說。“這將導致γ分泌酶的積累，因為它的降解被抑製了，因此γ分泌酶複合物會產生更多的Aβ。這種突變是罕見的，但可能還有其他因素導致神經元membralin水平降低。

Xu和他的同事們也觀察到，阿爾茨海默症患者的大腦中membralin的平均水平低於正常對照，這表明了他們這一發現與人類也存在關聯。

“以前的研究表明，ERAD與許多疾病有關，在這些疾病中，細胞被不規則的蛋白質積累損傷，阿爾茨海默症就是其中之一，”Xu說。“這項研究提供了確鑿的、機製證據，證明ERAD在抑製阿爾茨海默症的病理方麵起著重要作用。我們現在計劃尋找能提高membralin產量或ERAD速率的化合物，以測試它們是否能改善阿爾茨海默症模型中的病理和認知能力下降。這將進一步支持該機製作為藥物靶點的有效性。”