陳晶晶 趙宗瑉
110001 遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬第一醫院感染科
通訊作者：趙宗瑉，Email：zzm1971@sina.com
[中圖分類號]R 441.3 [文獻標識碼] A
doi：10.3969/j.issn.1003-9198.2017.02.002
雖然對於不明原因發熱(feverofunknownorigin，FUO）病因進行探討的研究眾多，但是以老年人為主體進行的研究並不多，而對於感染性疾病所致老年FUO的研究則更加少之又少。研究證實，感染性疾病是老年FUO最常見的病因[1-4]。與年輕人相比，老年人更容易發生感染，包括常見感染在內的各種感染性疾病的發病率及死亡率均明顯增高。
Hayakawa 等[1]對所收集的1978～2011年針對老年FUO進行的調查研究加以分析[5-11]，結果顯示，老年FUO 的主要原因分別是感染性疾病(14.8%～60%，平均為40.3%）及結締組織病(4.5%～36.1%，平均為17.3%）。Knockaert 等[12]研究顯示，隨著年齡增長，感染性疾病所致FUO的比例明顯下降，這種趨勢在年齡＞70歲的老年人中更為明顯。從感染性疾病的疾病譜來看，老年FUO與年輕人FUO之間存在明顯不同。結核病(肺外結核病）、腹腔膿腫和盆腔膿腫、感染性心內膜炎是老年病人常見的感染性疾病。
1.1 結核病 Hayakawa 等[1]的研究顯示結核病在老年FUO 病因中所占比例為8.1%～27.3%，平均在15.6%，明顯高於在年輕人FUO 病因中所占比例。
Knockaert 等[6]的研究顯示，老年FUO 病因中12%為結核病，而年輕人FUO 病因中僅有2%為結核病。在這項研究中，結核病占老年感染性疾病的50%。而早期研究顯示，結核病占感染性疾病的20%。老年感染結核病的概率增加多與自身的基礎疾病相關，例如糖尿病、腎功能不全、惡性腫瘤等，多為之前的結核病複發所致[13]。老年人與年輕人患結核病時的臨床表現不同，通常是隱襲性或非特異性的，影像學表現也不一樣。症狀上可能出現虛弱、不明原因的體質量下降、發熱或認知障礙。貧血、盜汗、結核菌素(PPD）試驗陽性在老年病人中並不常見。有時胸腔積液可能是疾病的唯一表現。老年人更容易發生粟粒性肺結核，播散到淋巴結、骨、腎髒、胃腸道和皮膚時更不易確診[10]。許多老年結核病通過屍檢方得以明確診斷，這說明了老年人通過臨床診斷結核病的困難性。
1.2 腹腔膿腫 Knockaert 等[6]研究發現腹腔膿腫在老年FUO 病因中所占比例為4%，而先前的研究提示膿腫的病人比例更高。這種下降與廣泛使用超聲、CT檢查使膿腫更早被發現，從而減少病人發展為FUO 的機會有關。不同部位的腹腔膿腫有不同的臨床表現。肝膿腫、腹膜內膿腫、膽囊炎通常會出現腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉。大多數肝膿腫、脾膿腫、腹膜內膿腫的病人查體時會出現腹部輕壓痛。與年輕人相比，老年病人通常表現為長期不適，存在臨床症狀和體征都不明顯的亞急性過程。有學者提出對於腹腔內包塊，老年病人並不像年輕病人那樣出現急性腹痛，不適感更少，但這種看法未得到一致認可。老年病人在發生嚴重的、甚至危及生命的腹腔內疾病(如壞死性膽囊炎、腹主動脈瘤破裂、腸道穿孔）時有可能表現為輕微腹痛，尤其是在病人合並糖尿病慢性病變(神經病變）以及長期使用某種藥物(比如皮質類固醇或疼痛緩解劑）時。老年病人的腹壁肌緊張也明顯減弱或消失[14]。
1.3 感染性心內膜炎 感染性心內膜炎在老年FUO病因中所占比例日漸增多。Hayakawa 等[1]的研究顯示感染性心內膜炎所占比例在2.1%～13.6%，平均為4.8%。裝有人工瓣膜的老年人患病率有所增加；醫院獲得性血流感染也更為常見，心髒瓣膜疾病病人發生率更高。鏈球菌和葡萄球菌是主要病原體，80%的老年感染性心內膜炎病人可分離出這2種病原體。研究顯示老年病人中腸球菌的致病率較高。另外，從結腸癌合並感染性心內膜炎病人體內分離的牛腸球菌也較為常見。不同病原菌感染的臨床表現無顯著不同。老年感染性心內膜炎發生在二尖瓣的概率遠遠高於發生在主動脈瓣[15]。初始感染部位包括口腔、泌尿生殖道(尤其是在侵入性操作之後）、皮膚以及比較少見的胃腸道。因結腸病變導致細菌經消化道以及因前列腺或膀胱疾病導致細菌經泌尿道造成感染性心內膜炎的情況在老年病人中越來越多見，所以在診斷時應注意以上2種途徑，並且強調老年病人在進行內鏡檢查前預防性應用抗生素的重要性。老年病人中起搏器性感染性心內膜炎最為常見，診斷困難，預後不良[16]。老年感染性心內膜炎病人的主要症狀多為非特異性的，如嗜睡、疲乏、周身乏力、厭食、體質量下降。老年病人的心髒雜音可能被誤認為心瓣膜鈣化或退行性改變所致而被忽略。有時老年感染性心內膜炎可能與卒中、周圍神經係統異常等疾病同時出現。使用Duke標準診斷感染性心內膜炎時發現，老年病人與年輕病人在長期發熱、心力衰竭、血栓形成、神經係統病變、致病菌分布等方麵並無差異，但老年病人常出現腎功能不全和腫瘤。
1.4 骨髓炎 老年FUO 病因中骨髓炎比較罕見。感染來源於血行播散或周圍組織感染擴散。血源性骨髓炎主要累及椎骨，也可累及長骨(如股骨、脛骨、肱骨）。老年血源性骨髓炎多為單一病原體感染，多為金黃色葡萄球菌，其次為β溶血性鏈球菌，來源於泌尿生殖器感染的革蘭陰性需氧杆菌也可引起血源性骨髓炎。血管功能不全(如糖尿病、動脈粥樣硬化或脈管炎）和神經病變(如糖尿病）是導致老年人足部和足趾部小骨骨髓炎的常見因素。壓力性潰瘍可以同時發生潛在的骨髓炎，這種潛在的骨髓炎在臨床上很難區分是感染還是周圍軟組織定植。＞50%的感染性骨髓炎(鄰近感染播散性骨髓炎）病例致病菌為金黃色葡萄球菌。與之相比，血源性骨髓炎常可出現包括革蘭陰性菌及厭氧菌在內的多種病原微生物混合感染。發現的細菌通常包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、革蘭陰性需氧杆菌及厭氧菌。從竇道分離出的普通病原體除金黃色葡萄菌外，均不能確定為真正導致骨髓炎的責任病原菌，因此，慢性骨髓炎的細菌學診斷必須依據準確的骨培養。椎骨骨髓炎可能是遠處感染通過血行播散所致。更為少見的是，在男性泌尿道感染中，需氧的革蘭陰性杆菌可通過Batson靜脈叢上升到達腰椎。化膿性椎骨骨髓炎必須與老年人常見的結核性椎骨骨髓炎相鑒別[17]。骨髓炎在普通病人和老年病人的主要表現是疼痛和發熱。然而，一些合並壓力性潰瘍以及患有足部骨髓炎的糖尿病病人，因為身體較為虛弱，疼痛的表現可能並不明顯。
1.5 病毒感染 病毒感染引起老年FUO 較為少見。少數病毒如巨細胞病毒(CMV）、EB 病毒和人類免疫缺陷病毒(HIV）可引起FUO。發生皰疹病毒、CMV 和EB 病毒感染可出現長期發熱，全身症狀明顯，局部器官無特殊表現，老年病人尤甚。這些病毒感染常累及淋巴結，但當淋巴結無明顯腫大時，體格檢查常常會忽略。老年人也可以發生傳染性單核細胞增多症。當病人淋巴細胞增多並出現異型淋巴細胞，血清學試驗可以確診。當初始檢查結果為陰性時，對於疑似病例，可在發病2～3 周後重複檢測。
HIV感染是年輕性活躍人群常見疾病，老年病人少見。近年來研究顯示老年病人有所增加。1996年美國國家疾病控製與預防中心報道12%的HIV病人為＞65歲的老年人。老年HIV感染的危險因素與年輕人相同：性行為、靜脈注射毒品、輸血。同時，老年人免疫力低下也是發病危險因素。HIV 感染病人發熱的主要原因是HIV急性感染、播散性分枝杆菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎、CMV 感染、播散性組織胞漿菌病、淋巴瘤。HIV 感染及艾滋病(AIDS）的老年病人很多情況下更易被忽視，甚至是在他們出現與年輕人同樣的條件致病菌感染時。這組人群中出現的症狀可能因為與其他疾病症狀相似而難以確診。老年AIDS病人出現條件致病菌感染症狀時，常被當作其他疾病進行治療，比如腦血管疾病、細菌或病毒性肺炎、營養不良或潛在的惡性腫瘤。例如HIV 癡呆可能被當作阿爾茨海默病或帕金森病。同樣，有慢性心髒病的老年耶氏肺孢子菌肺炎病人可能被誤診為心力衰竭。因此，許多時候老年HIV 感染常確診較晚。
感染性疾病，尤其是老年結核病導致老年FUO 的診治存在很大的困難，需要全麵檢查和詳細分析。適宜的處理是完善病史和體格檢查，注重腹腔內部疾病、心髒病、結核、骨骼肌肉障礙及腫瘤的症狀體征，完善胸片、實驗室檢查、腹部影像學檢查、反複血培養及超聲心動圖檢查[18]。老年人發生瓣膜改變(退行性變或鈣化）及安裝人工瓣膜的情況較多，這使得經胸超聲心動圖的敏感度減少45%。老年經食道超聲心動圖檢查可增加45%感染性心內膜炎的診斷率。
腹部超聲因其費用低，檢查信息豐富而成為FUO病人首先需要檢查的項目。接下來可進行胸部CT掃描和腹部CT 掃描[1，3]。腹部CT 掃描在檢測腹腔內部疾病時有重要作用，其診斷價值高並且在腹腔膿腫和淋巴組織增殖性疾病這2 種FUO 病因鑒別診斷時發揮重要作用[19]。這些檢查不僅有助於出現症狀和體征並懷疑有腹腔疾病病人的診斷，而且即使對病變部位不清的病人也是有益的。盡管僅依靠影像學檢查結果不能做出確診，但可以區分異常組織，有助於臨床醫師穿刺、抽吸或者引流定位。MRI 僅適用於證實其他檢查結果或診斷不清時。如果沒有明顯的症狀和體征，CT和MRI因檢查集中於身體的某一部位，臨床價值有限。核成像技術因其低毒性和優秀的檢驗特性而被用於潛在感染和炎症病灶的定位[20]。
因為老年結核病症狀及放射學特征常不典型，診斷困難，容易漏診，並影響進一步診治，所以對於老年FUO 常規推薦篩查結核病。老年結核病臨床表現差異大，臨床醫生應在疾病早期就采取適當的檢測方法。
PPD 試驗是診斷結核的首選方法。然而健康的老人也可能因既往感染而呈現陽性結果，而一些真正患有結核病的老人則可呈陰性反應，所以PPD 試驗結果需認真分析。對於多年未做過皮試或從未檢測過的具有高風險的老年人推薦進行2個步驟的PPD。在一項研究中，86.2%患有結核的年輕人出現PPD 陽性，但老年人僅為67.6%。老年人PPD 試驗陽性率低可能源於T淋巴細胞免疫應答受損。痰塗片查結核分枝杆菌和痰結核分枝杆菌培養是常規檢查項目，一些病例需要支氣管肺泡灌洗和活檢，開胸肺活檢較為少見。
痰塗片查結核分枝杆菌需要在清晨收集3 口痰液樣本進行顯微鏡檢查。50%的病人痰塗片抗酸杆菌陽性。因為尿和胃灌洗液樣本中存在分枝杆菌正常菌群，易引起假陽性，所以不推薦檢測。如果懷疑肺外結核病，可進行組織學檢查和培養。粟粒性結核、腹膜結核時PPD 試驗常為陰性，50%肺外結核病病人胸片正常，這2種有效的檢測方法通常在此時用處不大。80%～90%粟粒性肺結核和肝結核行活檢提示肉芽腫，僅一半的病人骨髓活檢提示肉芽腫。DNA 技術，如聚合酶鏈反應和基因探針，可能對於老年結核病人有診斷意義。結核作為引起老年人FUO 的重要原因，在出現臨床狀態快速惡化時，需要進行診斷性抗結核治療。許多病人依據治療反應才能確定診斷，因此，對那些已經出現嚴重症狀的病人，應該在確定診斷前就開始治療。
在進行全麵詳盡的診斷分析而仍然無法確診時，常對於臨床狀態欠佳的老年病人診斷性給予10～14 d廣譜抗生素治療，觀察抗生素治療效果[21]。選用抗感染藥物作診斷性治療時，應遵循的原則是：診斷的唯一性、藥物的針對性、結果的可判性。盡量選用針對所懷疑的病原體有特效，而對其他病原無效的藥物，切勿出現所謂能夠覆蓋所有病原體的超廣覆蓋的用藥方案。
藥物劑量應充足並完成整個療程，無特殊原因不得隨便更換試驗藥物。需要注意的是，一些導致FUO 的感染性疾病如結核病、布魯菌病，臨床上可以表現出間歇性發熱，病人可在尚未明確診斷或抗感染藥物尚未發揮作用前自行熱退，從而造成診斷上的偏差，所以對治療反應進行判斷時，不要將疾病臨床表現與治療反應之間的前後關係簡單地等同於因果關係。而對一些治療效果不理想的病人應該遵循重複性原則，對治療前後情況加以對比以期找到導致發熱的原因。
總之，感染性疾病在導致老年FUO 的病因中仍然占據重要地位，臨床醫生必須掌握感染性疾病的基礎知識及進展，在臨床工作上加強感染性疾病的病原微生物學思維，同時掌握大量的非感染性疾病的相關知識，才能從眾多導致老年FUO 的疾病中找出病因。
[參考文獻]略
選自：《實用老年醫學》2017年2月第31卷第2期，係本平台首發，轉載請標明出處！
