衰弱綜合征與老年糖尿病

聶雙雙　李海鷹　王雙

衰弱綜合征是一種常見的老年綜合征，介於健康和失能之間，包括健康、衰弱前期、衰弱3種狀態。糖尿病由於其嚴重的心腦血管、腎髒及眼底病變等並發症，威脅人們的健康。衰弱和糖尿病在流行病學特點、病因和發病機製以及對老年人預後的評價等方麵具有諸多聯係。此外，合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人，降糖目標的製定、降糖藥物的選擇及糖尿病的轉歸均可能不同。闡明二者的關係對降低衰弱的發病率和提高老年糖尿病病人的照護水平具有重要的臨床意義。本文將對糖尿病和衰弱綜合征的相關問題進行綜述。

衰弱是一種增齡相關的生理及功能改變的狀態^[1]，表現為老年人生理儲備下降，機體易損性增加、對抗應激的能力減退^[2]，不良事件(如跌倒、認知損害、功能依賴、失能、死亡等)的發生率增加等^[3-5]。由於使用的測量方法不同[包括衰弱表型法(FP)、臨床衰弱量表(CFS)、衰弱指數(FI)及“FRAIL”衰弱量表等]^[4，6-7]，衰弱的患病率在不同的國家及機構中不同，範圍在4.0%～59.1%之間^[5，8-10]。總體來說隨年齡增加，衰弱的患病率升高，且女性高於男性^[11]。我國的研究數據表明，住院老年人群中，衰弱患病率為15.1%^[12]，社區老年人群中衰弱患病率為5.7%。

另一方麵，中國糖尿病患病率隨著生活水平的提高、生活方式及社會環境的改變逐年升高^[13-14]，從1980 年＜1%到2010 年11.6%^[15]。≥65 歲老年人群中，糖尿病患病率達30%；而糖尿病人群中有一半為≥65 歲老年人^[16]。

2008～2010年的一項前瞻性隊列研究納入1750例≥60歲社區老年人，其中糖尿病病人346例，非糖尿病病人1404 例，經過3.5年的隨訪，糖尿病人群衰弱患病率為非糖尿病人群的2.18 倍(95%CI： 1.42～3.37)^[17]。2011～2012 年四川大學華西醫院老年醫學中心對146 例住院糖尿病老人進行了衰弱綜合征患病率的篩查。結果顯示，老年住院糖尿病病人中衰弱患病率為15.1%，衰弱前期患病率為7.7%^[12]。有研究者納入1754 例≥65 歲社區老年非糖尿病人群(其中衰弱病人174 例，衰弱前期830 例，健康750 例)，經過平均4.4年的隨訪，有265例老年人罹患糖尿病。研究者們利用Logistic回歸分析對各種混雜因素進行調整，結果表明，與健康人群相比，衰弱及衰弱前期老人糖尿病的患病風險均增高(OR_衰弱為1.87，95%CI_衰弱為1.31～2.13；OR_衰弱前期為1.60，95%CI_衰弱前期為1.27～2.00)。在醫療照護方麵，28%的老年糖尿病病人需要日常生活照料，而非糖尿病病人則隻有16%。原因可能與糖尿病老年人群比普通老年人群合並其他疾病(如高血壓、冠心病、癡呆、中風、功能依賴等)的風險增高有關^[18]。

衰弱與老年糖尿病，二者相互作用、相互影響。糖尿病可加速老化進程，促進衰弱的發生^[19]，二者大部分病因重疊。肥胖、營養不良、骨骼肌肌量減少、內環境紊亂、炎症介質增加、神經內分泌失調及合並慢性疾病與衰弱發生有關^[20-21]。一方麵糖尿病促進衰弱發生。高血糖狀態可通過抑製骨骼肌細胞的生長而造成肌肉萎縮^[22]；胰島素抵抗可通過抑製骨骼肌細胞能量代謝而造成肌肉收縮障礙^[23]；加之糖尿病病人骨骼肌再生障礙，脂肪細胞堆積導致肌細胞體積的減小及力量的減退^[24]。因此，與非糖尿病人群相比，糖尿病病人骨骼肌體積、力量均減小，肌少症的發生風險增加，衰弱患病率增高。另外持續高血糖狀態、胰島素抵抗及營養不良所致類胰島素生長因子、維生素D、生長激素等的缺乏，亦可造成肌量、骨質的減少^[25]；糖尿病周圍神經病變及血管病變影響病人的運動功能^[26]。同時低血糖可影響病人中樞神經係統及心肌代謝，造成認知功能減退、心功能異常，導致衰弱的發生^[27]。在治療方麵，限製能量攝入的糖尿病飲食可能加重衰弱發生。有研究表明，對於一般情況較差的老年人，糖尿病飲食控製可加重病人營養不良風險，導致肌肉代謝減弱、低血糖，增加衰弱綜合征風險^[28]。某些降糖藥物，如二甲雙胍，可通過影響病人食欲而減少病人進食量，達到控製血糖的目的，但對於老年人群，則可能導致營養不良風險增加^[29]。另外，糖尿病病人炎症介質的增加^[30]、肥胖及其他由糖尿病所致慢性疾病也可促進衰弱的發生與發展。另一方麵衰弱綜合征使老年人群胰島素抵抗增加、血糖水平升高、糖尿病患病風險增加^[26]。衰弱狀態下，氧化應激水平的提高、核酸損傷的加重及端粒長度的縮短^[31-33]，炎症刺激因子水平升高等都與糖尿病的發生有關^[34]。這方麵的研究還有待深入。

在預後方麵，合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人，糖尿病並發症和死亡的風險均增加。對住院老年糖尿病病人進行1年再入院及死亡率隨訪，發現衰弱人群再入院次數≥3 次的人群所占比例為健壯人群的5.99倍；健壯的老年糖尿病人群中無1 例死亡，而合並衰弱前期狀態的老年糖尿病病人死亡率為3.6%，合並衰弱狀態的死亡率高達22.7%，3 組之間差異有統計學意義(P＜0.001)^[12]。這組數據印證了衰弱綜合征和糖尿病之間相互促進，預後不良。更大宗和長期隨訪發現，衰弱老人糖尿病並發症的患病率是非衰弱老人的2.62 倍^[35]。隨衰弱患病率的增加，人群死亡率由75.9%增至87.0%^[36]。另外，合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人，其治療方案及治療目標與衰弱人群有所不同。合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人在利用常規方案進行治療的過程中，跌倒、失能、藥物不良反應及低血糖事件的發生風險增加^[37-38]。

糖尿病合並衰弱的老人，低血糖事件發生率增加，由此所致並發症、合並症增加^[39]。以合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人血糖控製為終點事件的研究不多。現有研究結果也不一致。糖尿病控製與並發症研究(DCCT)、英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等認為糖尿病病人糖化血紅蛋白(HbA1c) 需控製在＜7%^[40]。

糖尿病病人心血管風險幹預研究(ACCORD)及退伍軍人糖尿病研究(VADT)納入了伴有多種合並症的老年病人，結果顯示HbA1c＜6.5%不能給病人帶來更多心血管獲益^[41-42]。由於眾多大型研究中研究對象並不包括患有多種慢性疾病的老年人，因此老年糖尿病人群適宜的血糖控製水平一直有爭議。近期有研究表明死亡率與HbA1c 之間呈“J”型關係，當基礎HbA1c＞8.4%時，死亡率顯著增加，而與研究人群的年齡無明顯相關；但在≥71 歲人群中，HbA1c＜6.5%時，病人的死亡率反而增高；在隨訪中，僅以HbA1c 為觀察指標，年齡＜71 歲且HbA1c＞7.4%或者年齡＞71 歲，HbA1c＞8.4%，其死亡風險將增加^[43]。另外，當糖尿病病史較短(＜10 年)時，HbA1c＞7.4%死亡率將增加；而病史較長時，HbA1c＞8.4%死亡率顯著增加。

總結目前老年糖尿病血糖控製目標的臨床研究有如下特點：(1)關於衰弱人群強化降糖方案的研究較少，強化降糖獲益所需時間長於衰弱老人的預期壽命，故而其獲益的研究證據較少；(2)對於衰弱糖尿病人群嚴格降糖所致的微血管收益評定依據多為中間指標，如尿蛋白含量的增減，而不是透析、血漿置換比例的增減這樣的終點指標，因此還有待深入研究。

基於上述現狀，多數學者認為合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人的血糖控製目標需考慮衰弱的程度及病人的預期壽命2 個因素。為此，IDF2014年版《老年糖尿病管理全球指南》提出老年糖尿病病人降糖方案的選擇需綜合考慮病人的功能狀態、共病情況(尤其是合並有心血管疾病的情況)、低血糖發作史及低血糖危險因素以及小血管並發症等。並指出對於功能獨立的老年人，HbA1c 控製在7.0%～7.5%為宜，功能依賴者在7.0%～8.0%之間，合並衰弱的老年病人，建議可適當放寬至8.5%^[37]。因此強化降糖方案不適合合並衰弱的老年2型糖尿病病人。因此，學者們建議這類人群HbA1c應控製在8%或以上，或根據個體差異決定其血糖控製上限^[38]。

4.1　生活方式幹預　飲食控製與運動幹預是糖尿病病人的基礎治療方式。但對於合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人，糖尿病飲食的製定及實施有特殊之處。

意大利的一項研究納入802 例≥65 歲老年人群，對其能量攝入及衰弱患病情況進行調查分析，結果顯示，每日能量攝入≤21 kcal/kg 的人群衰弱患病率為正常能量攝入者的1.24倍；較低的蛋白質、維生素及葉酸的攝入與衰弱的發生密切相關^[44]。因此，此類人群不應推薦特殊的糖尿病飲食及管理，而應適當增加蛋白質及能量攝入，避免不合理的體質量下降及營養不良的發生^[28]。IDF2014年版《老年糖尿病管理全球指南》中指出，對於合並衰弱的老年糖尿病病人，需常規進行營養評估，以明確是否存在營養不良、體質量減低等不良現象，並及時給予合理的營養補充^[37]。關於運動幹預，有研究人員對3075例老年人的運動方式進行調查，經過5年隨訪，研究者們發現，體力活動較少的老年人衰弱患病率較高，約為正常體力活動者的1.45倍^[45]。故對於合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人，為維持當前體能並阻止功能的進行性減退，需進行輕度的抗阻力、平衡能力訓練，並適當增強臂力^[37]。

4.2　藥物幹預　各類降糖藥物[口服藥如磺脲類、格列奈類、雙胍類、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑製劑、二肽基肽酶Ⅳ抑製劑(DDP-Ⅳ)，注射製劑如胰島素及胰島素類似物、胰升糖素樣多肽1(GLP-1)類似物]都可以在老年糖尿病病人中應用，但證據不足。2007～2010年間在ClincalTrials.gov網站上注冊了2500個糖尿病藥物研究，其中約30.8%的研究排除了年齡≥65歲的老年人群，並且多達54.9%的研究排除了年齡≥75歲的老年人^[46]。合並衰弱綜合征的臨床研究更少。由於合並衰弱綜合征的老年糖尿病病人低血糖發生風險升高、藥物不良反應增加，在降糖藥物使用過程中，需注意低血糖風險，尤其關注藥物聯用及飲食不規律人群^[47-48]。盡管α-葡萄糖苷酶抑製劑與雙胍類藥物引起低血糖發作的案例較少，但對於衰弱老人需注意其嚴重的胃腸道不良反應及其營養狀況^[48-50]。同時需要關注噻唑烷二酮類降糖藥物在衰弱老人中存在充血性心力衰竭及髖關節骨折風險^[51-52]；應用胰島素時由於視力、記憶力、理解力等各方麵的限製^[57]，推薦與照料者密切互動；GLP-1類似物需注意其胃腸道不良反應所致的營養不良風險及胰腺炎可能^[53-54]。總體原則：小劑量開始，逐漸滴定至合理用量；一線用藥不能控製的高血糖病人，可聯用磺脲類或者DPP-Ⅳ抑製劑，或對口服藥物不能耐受者可調整用藥方案為基礎胰島素；對於雙聯降糖藥物仍不能控製的高血糖病人可三聯用藥，但需避免藥物間的相互作用；關注病人的功能狀態；關注低血糖風險；簡化病人的胰島素方案；避免複雜的用藥方案及用藥負擔，減輕病人的肝腎功能及經濟負擔^[37]。

衰弱綜合征與糖尿病二者相互關聯，相互影響，嚴重影響老年人群的生活質量。對於老年糖尿病病人應積極預防控製感染，加強營養，改善胰島素抵抗，以預防衰弱的發生，推遲或延緩其發展。對於合並衰弱的老年病人，在積極控製血糖的同時，更應關注其預期壽命，注重病人生活質量的提高，避免各種不良事件的發生。由於衰弱是臨床幹預窗，應積極篩查、診斷衰弱；對於合並衰弱的老年糖尿病病人的血糖控製目標和降糖方案的製定需要個體化。還需在衰弱綜合征與老年糖尿病病人中開展更多的預後、幹預研究以提高其照護質量。

[參考文獻]略