夏穗生教授

　　報告者：華中科技大學同濟醫院 夏穗生

　　我國肝移植的起步 

　　我國肝移植手術(肝移植在本文是同種異體肝移植的簡寫) 與其他國家相同, 是在動物實驗成功的基礎上進入臨床的, 我國最早的同種動物肝移植是筆者於19 58 年施行的, 當年在大躍進號召下, 積極響應, 從肝外科專業著手,突發夢想,從一犬中切取肝髒, 植入另一犬的右下腹,手術成功, 術後受體犬存活, 未能清醒, 曾立即向黨委書記報功, 受體犬術後存活10 h ,隻能說是一個實驗性探索。19 64 年, 本人在第10 期《國外醫學動態》上發表的《肝外科進展》中介紹美國Starzl 施行的犬同種肝移植和1963 年做的3 例臨床人的肝移植,此是我國首次公開撰寫原位肝移植。1973 年筆者所在單位(原名武漢醫學院腹部外科研究室) 率先在國內施行犬同種原位肝移植, 由筆者任組長,楊冠群任付組長, 共1 30 次, 受體犬存活良好、清醒,進食、奔跑自如, 由於當年尚未有有效的免疫抑製藥物, 最長存活僅65 h , 但是摸索出了一套可供臨床參考的原位肝移植手術術式。1977 年上海瑞金醫院也施行了犬肝移植實驗。同年雙方相互訪問交流經驗, 並先後在上海和武漢分別開展臨床原位肝移植1 例, 因而掀起了我國大陸內第一次臨床肝移植高潮。 

　　我國肝移植的發展 

　　自1977 ―1983 年間, 我國大陸共有18 個單位總共施行57 例臨床肝移植, 但效果不佳,總的生存率3 個月為8% ( 16 / 57 ) , 半年為1. 05% ( 6 / 5 7 ) , 最長存活者是本單位1 例, 生存8 個月餘,共264 d , 死於癌複發。這一階段效果差,究其原因有: ( 1 ) 經驗少而分散, 雖有幾個中心,但每單位例數不多, 最多是本單位,也隻有13 例,施行5 例以上僅6 個中心; ( 2 )受者主要是原發肝細胞肝癌,惡性程度高,移植術後易複發轉移; ( 3 )手術時機太晚,有l例術後9 d 即發生肺轉移; ( 4 ) 尚沒有強有力的免疫抑製藥物(環孢素A 和普樂可複) , 隻能長期應用皮質激素, 易發生全身性嚴重感染(敗血症) 。因此,自1984 年起我國大陸的臨床肝移植完全停滯。20 世紀90 年代開始, 歐美各國眾多大醫院肝移植已成為常規大手術,亞洲中日本、我國台灣地區、香港地區(當時尚未回歸) 也獲得滿意療效,形成了對我國大陸外科和移植學界越來越大的壓力,於是我國大陸肝移植再次啟動,到2004 年出現下列變化和新的特點: ( 1 ) 開展單位增加到26 個,例數也逐年增多, 1991 年為2例, 1993 年4 例, 1994 年9 例, 1996 年13 例次, 1998 年27 例次, 19 99 年118 例, 2000 年23 4 例,到2004 年確切施行100 例以上的單位有7 個(天津市第一中心醫院507 例, 中山大學第三附屬醫院259 例, 上海市第一人民醫院144例,上海長征醫院142 例, 上海中山醫院13 4 例,浙江大學第一附屬醫院131 例,重慶西南醫院100例) ; ( 2 ) 最主要適應證有了改變,良性疾病終末期(終末期肝硬化, 布-加綜合征, wilson 病, 先天性膽道閉鎖) 成為主要適應證,肝癌則下降到第2 位; ( 3 )出現新的肝移植術式,如背馱式肝移植、劈裂式肝移植、部分肝移植、肝腎聯合移植、再次肝移植和活體肝移植,如西安西京醫院取親父供肝左外葉,移植治療其患先天性彌漫性肝內膽管囊性擴張症並發肝硬化的10 歲女兒; 南京醫科大學第一附屬醫院施行1 例妻子獻左半葉肝作移植治療丈夫的肝癌; ( 4 )開始用長效UW 保存液保存供肝;( 5 )移植後應用環孢素A 或普樂可複為主的三聯免疫抑製方案(加硫唑嘌呤或驍悉和強的鬆) ,能有效防治急性排斥, 如發生急排, 可用大劑量甲基強的鬆龍作衝擊治療, 可予逆轉;( 6 )術後用免疫球蛋( HB IG) 和拉米呋啶聯合應用防治乙肝複發。 

　　我國肝移植的特點 

　　肝移植患者是罹患肝炎者我國以乙肝為主, 而歐美國家則以丙肝為主。我國浙江大學第一附屬醫院428 例次肝移植中, 乙肝患者占49. 3% ( 211 例) , 丙肝僅0. 7%( 3例) 。而Lake 2 005 年報告美1995 ―2001年肝移植患者中罹患丙肝者為3 483例, 乙肝隻有778 例。英D ′Grady ( 2006 年) 報告該院19 99 ―200 4 年成人肝移植中罹患丙肝者比乙肝多1 倍。 

　　國外專家因肝癌在移植後極易複發, 因此移植僅限於早期小肝癌。1996 年Mazzaferro 提出, 早期原發性肝癌並發肝硬化的肝移植標準:Milan 標準即單個癌塊直徑≤5 cm , 癌灶不超過3 個, 每個直徑< 3 cm;美國於200 2 年提出UCSF 標準為單位癌塊直徑≤ 6. 5 cm 或癌塊少於3 個, 每個直徑≤4. 5 cm ,總的直徑≤8 cm; 隨後美匹茲堡的標準增加2 點,即無血管侵犯和無遠處轉移。但我國觀點不同,國內早期小肝癌主張施行肝切除,因效果好, 較肝移植手術小、簡單、安全、風險小、費用少,但到了肝癌進展期, 肝切除術已不能施行,而肝移植雖不能根治,卻能帶來一段良好的姑息性療效, 如筆者所在單位在20 世紀70 ～80 年代有1 例,肝移植後半年患者能做太極拳運動, 生活質量較好, 安定、樂觀, 其心理狀態遠較直腸癌手術後帶著腹部人工肛門者為好。筆者曾有一非常難忘的采用肝移植治療1例晚期肝癌患者的經曆, 該患者己被國內所有外科專家回絕,他流淚求我讓他多活幾天,使其遠在美國的子女們能回國和他最後一次團聚。為此,我下決心施行了肝移植,術後他的子女們陸續回國,在床邊親切密談,而他在2 個月後突發心髒病死亡,其愛人和親屬卻非但不怪我,反而深表感謝,使我感激非凡,永世不忘。因而我國外科專家對Milan 和UCSF 標準, 進行了擴大,創建了適合我國國情的自己標準,如浙江醫科大學第一附屬醫院提出的杭州標準: 癌塊直徑< 8 cm , AFP < 400 ng /mL ,組織學分級為高、中分化時,如門靜脈主幹或分支無癌栓,可優先考慮施行肝移植; 如果癌塊直徑大於8 cm , 則必須是AFP 水平< 400 ng /mL , 組織學分級為高、中分化, 才可考慮肝移植。上海樊嘉則於2007 年將適應證擴大為單癌塊直徑≤9 cm , 或癌塊數≤3 個,最大癌塊直徑≤5 cm , 全部癌塊直徑總和≤9 cm ,無大血管侵犯,無淋巴結及遠處轉移,稱為“上海複旦標準”, 其療效與Milan標準無差別。同時, 筆者與陳規劃都提出姑息性肝移植概念,認為肝移植治療目的有二,首先是根治,如達不到,但可帶來一般較好的姑息性時間,也是好事,典型事例,已見上文。 

　　供肝來源短缺,特別是兒童, 如何開拓供肝來源,是關鍵問題,有下列方法。采用高齡死亡供者肝髒，條件是死亡者生前一般健康, 肝情況良好, 無高危因素, 死亡原因排除腹部外傷,死者年齡上限,傳統標準是55 ～60 歲, 可以擴大到67 歲。高齡供肝移植條件為: 受者病情尚未到垂危,被允許在家等候,供肝冷缺血時間少於12 h , 應用普樂可複為主要免疫抑製劑。選用脂肪肝，可采用輕度小囊泡脂肪肝,但禁用大囊泡脂肪肝,術前應作供肝穿刺活檢, 以判斷脂肪變程度與範圍, 然後作出取舍決定。應用心跳停跳供體，移去搶救設備,立即取肝。利用僅單項肝功能缺乏的病肝，如采用供者為家族性澱粉樣神經病患者的供肝作為過渡,可延長等候健康供肝到來的時間。活體供肝，必要條件是取肝手術必須由技術嫻熟醫生主刀, 首先保證供者安全。活體供肝大小沿用的有左外葉、左外葉加部分Ⅳ段,左半肝, 右半肝(帶或不帶肝中靜脈) ; 也有為兒童受者切取單段, 如Ⅲ段或Ⅱ段; 也有選用2 個供者, 分別各提供1 個左外葉。在緊急情況下,更有采用一左葉段行輔助移植於受者左側髂窩而獲得搶救成功者。 

　　經典式原位肝移植棄用靜脈轉流，國外在受者切除病肝的無肝期問, 沿用轉流泵轉流門靜脈血液, 使全身血循環不受影響。但此泵缺點有費時太多,價格昂貴,還可能發生並發症(凝血、血栓形成, 局部淋巴水腫) 。筆者單位從未用過此泵,但在無肝期間,應做到下列各點: 加快輸液、輸血速度, 適當用升壓藥物, 維持血壓不低於80 / 50 mmHg; 阻斷門靜脈時間不超過1 h; 血流開放時,先從下腔靜脈放血l 50 ～2 00 mL ,放出大量酸性代謝物和高鉀; 阻斷期間, 不可損傷門靜脈的側支循環。 

　　膽道重建後不放置T管，放T管的缺點有促進膽泥、膽石形成, 上行性感染, 拔管後易發生膽漏,膽汁性腹膜炎等,也可導致不同程度的膽總管狹窄,筆者單位現已不用T管。 

　　本院葉啟發創製的: ( 1 )橋式背馱式肝移植,將供肝下腔靜脈與受者右心房吻合, ( 2 ) 原位懸吊式肝移植,施行供肝下腔靜脈與受者下腔靜脈間吻合,解決了供受者血管口徑不相配的難點。 

　　圍手術期處理要點：血型應相同　供受者血型應相同, 至少要相容, 循照輸血條件, PRA 群體反應<5% ,不可超過20% , 並可應用Terasaki 製定的“可接受的錯配”。預防乙肝複發　應用拉米呋啶(賀普汀)或聯用HB Ig。 

　　免疫抑製方案：根據國際上的標準三聯方案, 通用的首位是環孢素A (新山地明或賽斯平) 或普樂可複,次位是硫唑嘌呤或驍悉(MMF ) , 末位是皮質激素(強的鬆) ,但無統一用法。筆者單位根據自身經驗,先聯合應用普樂可複, 驍悉及強的鬆,稱為始動方案(普樂可複需檢測濃度, 以便調整劑量) ; 如發生急性排斥, 即用大劑量激素(甲基強的鬆龍500 ～1 000 mg / d , 靜脈滴注,3～5 d )衝擊方案, 如己形成激素難治性排斥,即改用OKT3 或ALG 2 ～3 周,稱為挽救治療。 

　　我國臨床肝移植現已取得明顯進展, 根據2008 年在天津召開第四屆全國肝移植學術研討會的報道,國內施行最多單位是天津市第一中心醫院(沈中陽) ,連續3 年每年超過500 例( 200 4 年507 例, 20 05 年647 例, 2006 年654例) ,到2008 年, 4 年總數超過3 200 餘例,其中活體肝移植達17 0 餘例, 均占國內首位。活體肝移植首例由南京醫科大學第一附屬醫院於1 995 年1 月施行,中山大學第一附屬醫院則開展了國內最小年齡( 3 個半月)的嬰兒肝移植和亞洲最高齡75 歲的肝移植,還開展了擴大右半肝的成人活體肝移植。依據中國肝移植注冊CLTR（香港王海波）收集的數據，到2009年8月10日，中國已實施16158例肝移植。對我國肝移植事業規範發展起到了很好作用。