非類固醇類抗炎藥（NSAIDs）是疼痛治療的重要選擇。其用於術後鎮痛的潛在優勢主要在於降低阿片類藥物用量及其相關不良反應，減少傷害性感受器致敏作用，降低炎症反應以及預防中樞敏化等，從而達到完善鎮痛的目的。但是傳統NSAIDs存在容易誘發胃腸道並發症、影響血小板功能等副作用，製約了其在臨床的廣泛應用。選擇性環氧合酶（COX）-2抑製劑在治療劑量下幾乎不作用於COX-1, 這使得其在達到良好治療作用的同時盡可能降低了胃腸道不良反應。本篇文章對在中國上市不久的注射用選擇性COX-2抑製劑帕瑞昔布進行綜述。
環氧合酶的表達及其功能
COX有兩種同工酶，即COX-1與COX-2。COX-1廣泛分布於機體各處，對維持血小板聚集、胃腸道保護、腎髒功能及其他組織內環境穩定具有重要作用。而COX-2主要在炎症細胞表達，可催化合成前列腺素（PG），與疼痛產生、炎症反應、血管生成、發熱及致癌作用相關。
COX-1與COX-2均可在背根神經節及脊髓背側、腹側的灰質表達。研究證實，NSAIDs的抗痛覺過敏作用是由中樞COX-2所介導的。椎管內給予COX-2抑製劑可有效降低炎症誘導的PGE2水平以及中樞痛覺過敏。在組織損傷前阻斷中樞COX-2的表達，可減少組織損傷後的外周和中樞痛覺過敏。以上證據說明，COX-2在脊髓內的誘導作用是中樞痛覺過敏的重要環節。
藥理學特征
帕瑞昔布是伐地昔布的水溶性前體藥物，為中到重度術後疼痛短期治療的注射用選擇性COX-2抑製劑。
帕瑞昔布在給藥後會被肝髒迅速水解為伐地昔布，單次靜脈注射（IV）或肌肉注射（IM）20 mg後，伐地昔布分別於注射後30 min或1~2.5 h達到峰濃度。帕瑞昔布一天給藥兩次，在4天內可達到伐地昔布的穩態血藥濃度。不論帕瑞昔布還是伐地昔布在多次給藥後都不會造成蓄積。給藥後帕瑞昔布幾乎完全轉化為伐地昔布，尿液中未檢測到帕瑞昔布的原型物質。
帕瑞昔布推薦劑量為40 mg，IV或IM給藥，隨後視需要間隔6~12 h給予20 mg或40 mg，每天總劑量不能超過80 mg。對於老年患者和輕度肝功能或腎功能損傷患者不必進行劑量調整。然而，對於體重低於50 kg的老年患者，使用劑量應減少為常規推薦劑量的50%。
術後鎮痛療效
帕瑞昔布治療術後痛的療效，已經在口腔科、婦科、骨科、普外科手術及冠脈旁路移植術（CABG）中得到了充分的證實（表1）。其療效與鎮痛持續時間呈劑量依賴性，不受給藥途徑的影響。IV或IM給予帕瑞昔布40 mg治療，鎮痛起效時間為7~14 min。達到有臨床意義的疼痛緩解（即疼痛緩解50%）的時間，40 mg帕瑞昔布IV給藥為17 min，20 mg帕瑞昔布IV或IM給藥為26~37 min。給藥2 h內可達鎮痛作用峰值，鎮痛時間可持續6~12 h以上。研究表明，帕瑞昔布可顯著減少術後嗎啡用量，降低有臨床意義的嗎啡相關不良反應發生率。帕瑞昔布20 mg和40 mg，IV或IM鎮痛效果與酮咯酸15~30 mg IV或酮咯酸30~60 mg IM或嗎啡12 mg IV相當。
Kranke等的係統回顧結果顯示，與安慰劑相比，帕瑞昔布20 mg和40 mg均可顯著改善患者總體滿意度。與帕瑞昔布20 mg相比，使用40 mg時鎮痛療效更明顯，且無額外副作用。
安全性和耐受性
選擇性COX-2抑製劑圍手術期鎮痛整體耐受性良好。在術後鎮痛研究中，患者最常見的不良反應為頭痛、頭暈和發熱，其發生率與安慰劑相似。治療濃度的選擇性COX-2抑製劑不抑製COX-1，降低了抗血小板作用和胃腸道不良反應的發生風險。
長期使用選擇性COX-2抑製劑可增加心血管係統及血栓相關不良事件風險。尚未確定單劑量治療的風險程度及導致風險增加的具體治療周期。
使用COX-2抑製劑治療過程中，若患者出現肝功能障礙的症狀或征兆，或肝功能檢查異常，應密切監測，以免發生重度肝損傷。如果臨床症狀和體征提示肝損傷，或出現全身表現，應停止治療。
選擇性COX-2抑製劑可能會增加華法林血清水平，因此，抗凝治療時應注意監測，尤其是在治療初期或更換治療的最初幾天。此外，使用伐地昔布可使體內鋰濃度升高。
對於藥物過敏、使用阿司匹林或其他NSAIDs藥物後出現哮喘、蕁麻疹和過敏型反應（阿司匹林三聯症）的患者，不應使用選擇性COX-2抑製劑。磺胺類藥物過敏患者也應禁忌。PGE2通常由COX-1產生，PGE2的缺乏可能是過敏反應發生的重要原因。
綜上所述，帕瑞昔布作為全球第一種注射用選擇性COX-2抑製劑可用於術後疼痛的短期治療，能有效緩解術後疼痛，減少阿片類藥物用量及不良反應的發生，且不影響血小板的聚集功能。圍手術期使用選擇性COX-2 抑製劑具有更多潛在優勢（表2）。與其他藥物一樣，應用於不同患者時，應權衡選擇性COX-2抑製劑的風險獲益比。
[江北 摘自《中國骨科》（2009, 5: 26-31）]
