2009年，《臨床內分泌與代謝雜誌》[J Clin Endocrinol Metab 2009, 94(2):335]發表了無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進症（PHPT）診療指南――第三次國際研討會意見。

　　該指南也可稱為“無症狀PHPT診療指南第三版”。此前美國國立衛生研究院（NIH）組織專家組分別於1990年和2002年製定了第一版和第二版指南。

　　新指南全文包括無症狀PHPT的診斷、臨床表現、藥物治療、手術治療和指南總結等五部分。專家組共提出22個問題，貫穿於以上各方麵。

　　我報邀請中國醫學科學院北京協和醫院內分泌科的專家按照臨床表現、診斷和治療三方麵對新指南進行解讀，分兩次刊出，敬請關注。

　　前言：新舊指南對比

　　近幾年，隨著相關專業文獻的增多，人們對無症狀PHPT的認識也逐步深入。本病的主要治療手段仍是手術。表1和表2列出了與前兩版相比，新版指南在手術適應證和非手術患者隨診監測方麵的變更。

　　特別可貴的是，針對現階段尚未解決的一些問題，本版指南專家組列舉了未來5～10年的主要研究方向：① 正常血鈣PHPT患者的自然轉歸；② PHPT患者的維生素D替代治療；③ 甲狀旁腺激素（PTH）水平作為病情活躍程度和並發症的指標；④ 關於PHPT的非傳統（如神經精神方麵和心血管係統）表現和甲狀旁腺切除術效果的前瞻性隊列研究；⑤ PHPT對腎功能減退的影響；⑥ PHPT患者骨密度和其他骨強度指標與骨折危險性的關係；⑦ PHPT中獨立於骨密度以外的其他骨折危險因素，以及采用類似FRAX（WHO骨質疏鬆性骨折危險計算法，參見http://www.shef.ac.uk/FRAX――編者注)工具判斷的骨折絕對危險因素；⑧ PHPT成功手術前、後的骨折發生率；⑨ PHPT的藥物治療；⑩ 甲狀旁腺切除術後的藥物治療。

　　我國自上世紀90年代起普遍開展血鈣生化檢查，近十年來各地也相繼開展了第三代PTH檢測，使越來越多的無症狀PHPT患者獲得臨床確診。本指南可為我國醫師處理無症狀PHPT提供重要借鑒。

　　(中國醫學科學院北京協和醫院 夏維波 邢小平 孟迅吾) 

　　表1 三版指南中無症狀PHPT手術治療適應證之比較ａ

指標	1990 年版	2002 年版	2009 年版
血鈣正常高限mg/dl）	1.0-1.6	1.0	1.0
24小時尿鈣（mg）	>400	>400	未指明ｂ
肌酐清除率	降低30％	降低30％	降低至<60 ml/min
骨密度	Z記分<-2.0（前臂）	T記分<-2.5（任何位置）	T記分<-2.5（任何位置）ｃ和（或）發生脆性骨折ｄ
年齡（歲）	<50	<50	<50

　　注a:對不願或不能隨診者需手術。b:有人認為24小時尿鈣大於400 mg者需手術。

　　c: 主要指腰椎、股骨頸、全髖和前臂遠端1/3處。d：同國際臨床骨密度學會的觀點一致，

　　在小於50歲的男性和絕經前女性用Z記分替代T記分。

 

　　表2 三版指南中對不能手術的無症狀PHPT患者隨診監測之比較

測定指標	1990 年版	2002 年版	2008 年版
血鈣	每6個月一次	每6個月一次	每年一次
24小時尿鈣	每年一次	不推薦	不推薦
肌酐清除率	每年一次	不推薦	不推薦
血肌酐濃度	每年一次	每年一次	每年一次
骨密度	每年一次（前臂）	每年一次（腰椎、髖部和前）	每1～2年一次（3個部位）
腹部X線和超聲	每年一次	診斷之初	不推薦

 

 

　　無症狀PHPT的臨床特點

　　心血管係統表現

　　關於輕度PHPT患者心血管受累程度與甲狀旁腺功能亢進疾病特征之間的關係，目前資料非常有限，專家組尚不能提供明確結論。

　　部分輕症患者表現出輕微的心血管病變，如內皮細胞功能改變、血管硬度增強、血管舒張功能不良等。這些跡象可能對明確心血管異常與高血鈣、高PTH水平之間的關係有重要意義，但還須進一步證實其是否與PHPT確有相關性。

　　一旦證實患者伴發的心血管病變能在治療無症狀PHPT後得到有效逆轉，甲狀旁腺切除術的推薦指南將據此有所改變。

　　神經精神方麵表現

　　對有神經精神方麵主訴的輕度PHPT患者，雖然這些症狀可能在甲狀旁腺切除術後得到改善，但關於其確切本質及是否可逆，現有資料結論尚不一致。

　　仍有資料表明，甲狀旁腺切除術對於改善患者生活質量和精神症狀具有積極有效的作用。在臨床工作中，我們還需進一步努力明確哪些神經精神症狀和認知障礙為PHPT所特有。

　　骨骼表現與轉歸

　　甲狀旁腺切除術能對脊椎、髖關節及橈骨的骨密度（BMD）產生長期獲益。因為大部分PHPT患者會在疾病早期出現骨骼病變，而一些患者則在確診後8～10年才出現BMD降低，所以在未接受手術治療的無症狀PHPT患者隨訪過程中，對血鈣水平和多個部位BMD進行定期規律的監測是很有必要的。

　　患者可能表現為血鈣正常的PHPT，即血清鈣水平正常伴血PTH水平升高，且不存在引起甲狀旁腺功能亢進的繼發原因。部分患者存在從血鈣濃度正常甲狀旁腺功能亢進症向血鈣升高甲狀旁腺功能亢進症進展的過程。

　　有資料表明，已確診的血鈣正常PHPT患者可有多種多樣的臨床表現。這些臨床表現與疾病自然病程間的關係需要進一步明確。

　　尿鈣水平

　　尿鈣升高是PHPT的臨床表現之一。對不伴腎結石的病例，現有資料不支持將明顯高尿鈣（>10 mmol/d或400 mg/d）作為行甲狀旁腺病變切除手術的指征。此手術指征為：① 對於圍絕經期或絕經後女性以及年齡≥50歲的男性，腰椎、髖關節或橈骨遠端1/3處的任一部位骨密度T評分≤－2.5；② 對於絕經前女性及年齡≤50歲的男性，凡在以上三個部位中任一部位骨密度Z評分≤－2.5。

　　現有資料並未表明血肌酐變化可作為無症狀PHPT進展的可靠指標。

　　（中國醫學科學院北京協和醫院 李梅 劉海娟）

 

　　相關鏈接

　　在人們開始認識原發性甲狀旁腺功能亢進症（PHPT）的最初40年裏，它被當作一種以腎結石和骨病為臨床特點的症狀性疾病，治療幾乎無一例外地依靠甲狀旁腺切除手術。直到上世紀七十年代，各種生化篩查方法的出現帶我們進入認識無症狀PHPT的時代。

　　無症狀PHPT患者血鈣濃度升高，但一般在正常上限（10.2 mg/dl）+1mg/dl範圍內，用放射免疫法測定甲狀旁腺激素（PTH）水平通常為正常上限（65 pg/ml）1.5～2.0倍。低磷和高鈣血症在症狀性PHPT患者中常見，但在無症狀患者中並不多見。患者的24小時尿鈣排泄量一般接近正常上限。在無症狀階段，盡管影像學檢查很難顯示骨累及，但骨密度異常已經出現。 （明磊）

 

　　無症狀PHPT的診斷

　　血清PTH水平參考範圍

　　使用第一代甲狀旁腺激素（PTH）測定法，測定產物僅有約20%為PTH1-84，不同測定方法結果間很難比較，難以鑒別甲狀旁腺及非甲狀旁腺依賴性高鈣血症。

　　第二代檢測法（intact PTH）采用兩種純化抗體，針對人PTH39-84和PTH13-34，參考範圍12～65 ng/L。第三代測定法（whole PTH）兩種抗體針對PTH39-84和PTH1-4，參考範圍7～36 ng/L。這兩種方法均能在不同研究之間進行定量比較，並能鑒別甲狀旁腺及非甲狀旁腺依賴性高鈣血症。

　　很多因素影響PTH的參考範圍，多數情況下是由於維生素D缺乏或不足。排除該因素後，第二、三代測定法PTH上限分別下降29%和27%。目前尚無基於25-羥維生素D[25（OH）D]水平的PTH適宜參考範圍。

　　在絕大多數情況下，第三代PTH測定法的測量值低於第二代測定法。

　　有研究比較了這兩種測定法診斷原發性甲狀旁腺功能亢進症（PHPT）的敏感性，在405例高鈣血症患者中，第二代測定法不同試劑盒、不同研究的敏感性範圍為88.2%～97.3%，第三代測定法的敏感性為89.1%～90.1%。

　　該研究表明兩種PTH測定法診斷PHPT敏感性相似。

　　家族性甲旁亢主要包括家族性低尿鈣性高鈣血症（FHH）、多發性內分泌腺瘤病（MEN）1、MEN2和甲旁亢-頜骨腫瘤綜合征，致病基因包括RET、CASR、MEN1和HRPT2。

　　基因測序具有獨特作用：① 在先證者中確認某綜合征，為可能的病理發展過程提供信息；② 對先證者的檢測可確定能否對其親屬進行特異性外顯子檢測；③ 對無症狀親屬的檢測能確認或排除家係中某成員為無症狀攜帶者，陰性結果的個體無需再接受相關篩查；④ 攜帶者應定期進行性狀檢測以篩查甲狀旁腺和其他組織可能出現的致病性腫瘤；⑤ 陽性結果可能影響重要的幹預措施。

　　CASR、MEN1和HRPT2基因的DNA測序尋找突變能提供有用信息，對已知或懷疑家族性甲旁亢的病例尤其有價值，但不建議作為常規檢查。

　　由於PTH測定的廣泛應用，正常血鈣性甲旁亢的診斷逐漸增多。正常血鈣性甲旁亢應屬於PHPT診斷譜的一部分，但需除外其他引起PTH升高伴正常血鈣的原因，包括慢性腎病、藥物、腎性高尿鈣、吸收不良綜合征、維生素D不足、假性甲旁減1b型等。

　　PHPT患者維生素D不足尤為常見，並影響多方麵病情，如發生甲狀旁腺腫瘤、腺瘤重量、疾病嚴重程度等。血清25（OH）D水平低與血清PTH水平更高、髖部和前臂骨密度（BMD）更低、骨轉換指標更高、更易發生術後低鈣血症和骨饑餓綜合征、術後PTH水平持續升高等相關。

　　測定血清25（OH）D是目前最好的維生素D狀況評價方法，現有研究中PHPT患者維生素D不足的患病率均顯著高於對照或骨質疏鬆患者。PHPT患者血清25（OH）D低水平的發生機製是25（OH）D分解代謝加速，推測是通過血清PTH和1、25雙羥維生素D水平升高介導的。

　　鑒於PHPT個體維生素D不足患病率較高和維生素D補充的益處，目前推薦常規測定患者血清25（OH）D水平，在藥物或手術治療前應先治療維生素D缺乏。推薦將血清25（OH）D維持在50 nmol/L以上。

　　以往推薦腹部和盆腔平片或超聲來發現腎結石。平片容易操作，但受到氣體和組織重疊的限製。超聲具有敏感性高、花費低、操作簡便、無放射性等優點，因而臨床應用較普遍。腹部螺旋CT敏感性高，且在鈣沉積定位方麵具有優勢，但其設備普及程度低於超聲。

　　一項前瞻性比較性研究表明，對於發現輸尿管結石，非增強螺旋CT較超聲檢查敏感性更高。懷疑腎結石時，推薦行腎髒影像學檢查，建議行超聲檢查，必要時行CT掃描。

　　常用的肌酐清除率評價方法包括24小時尿肌酐、腎髒病膳食改良試驗（MDRD）公式和Cockcroft-Gault公式。24小時尿標本或Cockcroft-Gault公式有高估腎小球濾過率（GFR）的趨勢，因此專家推薦使用MDRD公式，並推薦使用GFR 60 ml/（min・1.73m2）作為慢性腎髒病閾值，以決定是否對PHPT患者進行手術。

　　（中國醫學科學院北京協和醫院　王鷗）

 

　　無症狀PHPT的治療

　　手術治療

　　所有經生化檢查確診的有症狀PHPT患者都應接受手術治療。

　　符合以下條件的無症狀患者可以隨訪：① 血鈣在正常上限+1.0 mg/dl (0.25 mmol/L)以內；② 無腎結石和骨折史；③ 肌酐清除率下降不超過年齡－性別匹配對照者的30%；④ 24小時尿鈣＜400 mg/24h[0.1 mmol/（kg・d）]；⑤ 以T評分判斷無骨質疏鬆。

　　由臨床經驗豐富的外科醫師進行甲狀旁腺手術安全性好、圍手術期風險低、成功率高。術後患者BMD增加，骨折率降低。

　　術前推薦使用Sestamibi顯像和頸部超聲幫助定位。快速術中血清PTH檢測可指導手術進程。

　　近年來，定位及內鏡技術的發展使微創甲狀旁腺手術的療效和安全性有望與傳統氣管內麻醉雙側頸部探查的手術方式相當。

　　藥物治療

　　不符合甲狀旁腺手術治療指征的無症狀PHPT患者、不同意或各種原因導致不能耐受手術者，可應用藥物治療並長期隨訪監測。

　　對低BMD和高骨折風險的無症狀PHPT患者，抑製骨吸收藥物的治療可能對骨骼有益。

　　雙膦酸鹽　

　　雙膦酸鹽是焦膦酸的類似物，具有更強的抑製骨吸收作用。

　　在應用於PHPT的雙膦酸鹽藥物中，阿侖膦酸鈉的循證醫學證據最充分。多項無症狀PHPT患者應用阿侖膦酸鈉（10 mg，每日一次或隔日一次）的隨機對照試驗顯示，治療可降低骨轉換率、增加腰椎和股骨近端的BMD。有研究顯示，阿侖膦酸鈉治療組患者和非隨機的甲狀旁腺手術組患者術後BMD增加幅度相似。

　　包括氯膦酸鹽、帕米膦酸鈉、利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉在內的雙膦酸鹽類藥物能抑製骨吸收，降低血鈣，但可能使血PTH水平上升。

　　盡管多項臨床觀察提示無症狀PHPT患者應用雙膦酸鹽治療可增加骨強度，但尚無直接證據評價其對骨折的影響。

　　HRT 

　　激素替代療法（HRT）是治療絕經後骨質疏鬆症的有效手段，具有抑製骨吸收的作用。由於PHPT在絕經後女性中較為常見，人們也關注HRT對PHPT的作用。

　　研究顯示馬結合雌激素（CCE）、乙炔雌二醇、炔諾酮治療至少可部分地改善PHPT患者的高鈣血症。絕經後正常血鈣的PHPT女性接受HRT治療後，骨折發生率降低，多個部位BMD增加，且增加程度與甲狀旁腺手術效果相似。

　　雷洛昔芬　

　　選擇性雌激素受體調節劑（SERM）對骨骼發揮雌激素樣作用，而無雌激素治療對心血管和乳腺的副作用。

　　雷洛昔芬是在SERM中被研究最多的藥物，但針對PHPT患者的研究仍數量有限、樣本量較小、證據不充分。

　　有限的研究顯示，與CCE治療相比，絕經後PHPT女性應用雷洛昔芬治療後BMD改善幅度較小。本藥物對患者血生化指標和PTH的作用也缺乏資料。

　　鈣模擬劑西那卡塞　

　　細胞外鈣離子能激活甲狀旁腺上鈣敏感受體(CaSR)，通過多種途徑抑製PTH分泌和甲狀旁腺細胞增殖。西那卡塞能模擬細胞外鈣離子結合CaSR後的上述作用。

　　西那卡塞能夠降低PHPT患者的血鈣和PTH水平，但不能降低骨轉換率，也不能增加BMD，因此該治療主要用於控製有症狀PHPT患者的血鈣水平。

　　（中國醫學科學院北京協和醫院　薑豔）