隨著糖尿病發病率和糖尿病患者數量在全球範圍內呈現迅速增長趨勢，糖尿病及其並發症對患者生命健康和生活質量造成巨大威脅，給社會帶來高昂經濟負擔。根據國際糖尿病聯盟(InternationalDiabetesFederation，簡稱IDF)統計，在2000年全球有糖尿病患者1.51億，到2010年11月全球糖尿病患者已超過3億，還有3億人屬於糖尿病的高危人群，而且正以每年新發700萬患者的速度迅速蔓延[1]。我國人民屬於糖尿病易感人群，目前我國糖尿病患者數量占據全球的1/3，2008年的調查結果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標化的糖尿病的患病率為9.7%[2]，而糖尿病前期的比例更高達15.5%，相當於每四個成年人中就有一個高血糖狀態者，更為嚴重的是我國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早接受有效的治療和教育。
糖尿病受到多種遺傳和環境因素相互作用，主要為胰島素相對或絕對缺乏以及周圍靶組織對胰島素產生不同程度的抵抗，從而引起一係列碳水化合物、蛋白質和脂肪代謝紊亂綜合征。隨著糖尿病治療藥物的研究進展，目前臨床使用的糖尿病治療藥物不僅有胰島素、二甲雙胍等傳統藥物，還有作用於胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的GLP-1類似物或二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)的兩類新型藥物，由於作用靶點獨特、有效性及安全性俱佳成為糖尿病藥物市場最受關注的藥物。
GLP-1和DPP-4簡介
GLP-1是人2號常染色體長臂的胰高血糖素原基因編碼而後經修飾的具有30個氨基酸的腸肽類激素，由大腸和小腸黏膜L細胞分泌，是腸促胰島素中發揮重要生理功能的一種肽類激素，通過與廣泛分布於全身多種器官和組織的GLP-1受體結合，不僅能促進胰島素分泌並抑製胰高血糖素分泌，還具有增加飽腹感、延緩胃排空時間、抑製β胰島細胞凋亡和促進增殖等作用[3]。但是，天然人GLP-1的穩定性較差，體內二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase-IV，DPP-4)可使其迅速失去活性，因而限製其在臨床的廣泛應用。
DPP-4由HopsuHavu和Glenner在鼠肝髒組織勻漿過程中發現，2003年首次確定了DPP-4蛋白質的三維結構，是體內降解GLP-1，並使其失活的關鍵酶之一。DPP-4是一種位於細胞表麵的絲氨酸肽酶，廣泛存在於血漿、胃腸道、腎髒、淋巴結和結締組織等體內組織中，其中腎髒最多。其家族成員包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纖維細胞活化蛋白-α(FAP)。DPP-4的分子量為220ku，活性體為二聚體形式，每個亞單位包含兩個結構域，控製底物的出入口位於兩個結構域之間的一個大小為30～45Å的大型洞穴，其內的袋狀結構便是DPP-4的活性部位，凡是結構的N端第二位上是脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽都是DPP-4發揮活性的主要底物[4]。因此DPP-4能夠特異性裂解GLP-1的N端二肽殘基：Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa為任意氨基酸)，是體內外主要促使GLP-1降解、失活的關鍵酶之一。
GLP-1類似物療效研究及特點
自2005年4月美國Amylin製藥公司與禮來公司研發的艾塞那肽(exenatide)上市以來，已有包括利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯泰等多個GLP-1類似物在美國、歐洲及中國上市或進入臨床研究，並且由於低血糖風險低，降低體重等優勢取得一定市場，2006年艾塞那肽的銷量已達到4.3億美元。
在已完成的眾多臨床研究中，結果均顯示艾塞那肽可以發揮血糖依賴性降糖作用。一項為期52周的比較艾塞那肽和雙相門冬胰島素療效的研究表明，艾塞那肽能明顯降低餐後血糖，降低率為21.3%，而門冬胰島素降低率為10.1%[5]。對正在使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者給予艾塞那肽治療長達82周的研究觀察到，艾塞那肽治療使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平平均降低1.3%，治療30周和82周時，達標的比例分別為46%和59%，並且在82周後患者體重進行性降低，證實了艾塞那肽的長期療效[6]。
在全球範圍內開展的一係列利拉魯肽相關的臨床研究，稱為LEAD(LiraglutideEffectandActioninDiabetes)研究，一共納入4000多例2型糖尿病患者，6項隨機對照研究全麵評價了利拉魯肽在單藥和聯合治療2型糖尿病方麵的有效性和安全性。這6項研究中，分別單獨使用利拉魯肽或將其與磺脲類藥物、雙胍類藥物、或雙胍及噻唑烷二酮類藥物聯合使用，對照藥物分別選用磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物或艾塞那肽。LEAD係列研究結果表明，無論聯合或單藥治療，每日1次利拉魯肽均能有效降低空腹血糖(20～30mg/dl)、餐後血糖(30～50mg/dl)和糖化血紅蛋白HbA1c(1.0%～1.5%)[7]。而且，對LEAD1-6研究進行的薈萃分析[8]結果顯示，利拉魯肽還具有增加患者β細胞穩態模型、降低胰島素原/胰島素比值作用。在有效降糖同時，利拉魯肽還顯示出抑製食欲、減少攝食及延緩胃排空的特點。
對於心血管終點事件，GLP-1類似物也表現出良好作用。一項旨在評價艾塞那肽與心血管事件風險關係的研究納入39275例2型糖尿病患者給予艾塞那肽治療，與381218例服用口服降糖藥的患者比較，卒中、心肌缺血、血脂異常、肥胖、高血壓和其他不良事件發生率顯著降低(RR=0.81，95%CI0.68～0.95，P=0.01)[9]。
DPP-4抑製劑療效研究及特點
默沙東公司研發的西格列汀Sitagliptin於2006年10月首先經過美國FDA批準，是DPP-4抑製劑類中第一個上市的降糖藥物。近些年來，相繼有沙格列汀(Saxagliptin)，維格列汀(Vildagliptin)和利格列汀(Linagliptin)獲得上市批準。
臨床研究表明，DPP-4抑製劑對2型糖尿病患者具有良好降低血糖作用，且具有葡萄糖依賴性，因此低血糖發生率低。一項在中國2型糖尿病患者中進行的維格列汀與阿卡波糖單獨給藥治療的有效性和耐受性比較研究發現，維格列汀與阿卡波糖對2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖影響相似;維格列汀組不良事件發生率明顯低於阿卡波糖[10]。另一項隨機雙盲對照研究比較了西格列汀和二甲雙胍治療24周的療效，西格列汀組HbA1c達標率為69%，二甲雙胍組為79%，二者差異無統計學意義。研究時間延長至兩年的研究發現西格列汀聯合二甲雙胍治療能夠很好地兼顧空腹血糖和餐後血糖的全麵控製。對於沙格列汀來說，一項為期52周的多中心、隨機、雙盲研究納入二甲雙胍控製不佳的2型糖尿病患者，分別聯合沙格列汀或格列吡嗪治療，結果顯示治療52周後，格列吡嗪與沙格列汀組HbA1c改變無統計學差異，但沙格列汀組低血糖事件發生率顯著低於格列吡嗪組，且無體重增加。對8項臨床前研究的合並分析顯示，沙格列汀不增加主要心血管事件，且低血糖的發生率與安慰劑相似。
GLP-1類似物與DPP-4抑製劑對比
隨著藥物上市後臨床使用的普及以及臨床研究開展的深入，近年來對於GLP-1類似物與DPP-4抑製劑進行同類間或兩類相互頭對頭比較的研究不斷湧現，取得了一定的成果。
LEAD-6研究既是將艾塞那肽與利拉魯肽進行比較的隨機、開放標簽、平行研究，治療26周後主要指標HbA1c<7.0%的人數利拉魯肽組多於艾塞那肽組，與每日兩次艾塞那肽(11mg/dl)相比，每日1次利拉魯肽(29mg/dl)能夠更強降低空腹血糖，而降低餐後血糖的作用則稍弱。隨訪時間延長至第40周時，將治療方案從艾塞那肽更換為利拉魯肽的患者血糖得到更好的控製，而持續利拉魯肽治療的患者能夠維持較好的血糖控製[11]。
將艾塞那肽與西格列汀進行比較的研究結果顯示，二者帶來相近的空腹血糖降低，但餐後血糖在艾塞那肽組降低更顯著[12]。一項比較利拉魯肽與西格列汀的研究設計如下：隨機、開放標簽、陽性對照、平行分組的為期26周的研究。結果顯示，治療26周時，利拉魯肽1.2mg/d和1.8mg/d治療使患者HbA1c水平降低1.2%和1.5%，西格列汀100mg/d使降低0.9%，利拉魯肽的治療作用更強[13]。
為期18周的非劣效試驗中，將西格列汀和沙格列汀與二甲雙胍聯用，HbA1c分別降低0.6%和0.5%，二者降糖效果無顯著差異[14]。
另外，各項研究還考察了兩種藥物對體重、心血管標誌物以及安全性的影響。利拉魯肽與西格列汀頭對頭比較時，前者能夠帶來2.9～3.4kg的體重降低，後者使體重減輕1.0kg;52周後，體重較基線下降值分別為2.8～3.7kg和1.2kg。該研究同樣揭示利拉魯肽組三酰甘油下降約為17～38mg/dl，西格列汀組為35mg/dl，總膽固醇的下降在利拉魯肽組更明顯。一項為期6周的雙盲、隨機、多中心、交叉研究顯示，艾塞那肽降低三酰甘油的作用大於西格列汀。安全性方麵，由於該類藥物獨特的作用機製，發生低血糖事件風險低，目前臨床研究數據中未收到嚴重低血糖事件報告。但是，如果這兩種藥物與磺脲類聯合使用，低血糖發生風險顯著增加。而惡心是比較普遍的不良反應。艾塞那肽與利拉魯肽頭對頭研究報告一過性惡心的發生率分別為28%和26%。在為期26周的試驗中，利拉魯肽和西格列汀組惡心發生率分別為21%～27%和5%。當延長試驗至52周時，艾塞那肽、利拉魯肽和西格列汀的惡心發生率相似，均為1%～3%[15]。值得注意的是，當艾塞那肽或西格列汀與二甲雙胍和甘精胰島素聯用後，胃腸道不良事件的發生率分別為56%和19%。急性胰腺炎被認為是該類藥物的潛在相關不良事件。在艾塞那肽比利拉魯肽、利拉魯肽比西格列汀、艾塞那肽比西格列汀以及西格列汀比沙格列汀的試驗中，尚未發生急性胰腺炎，僅有一名服用利拉魯肽的患者發生了胰腺炎。由於2型糖尿病患者本身胰腺炎的發生風險就增高，因此之間的關聯性目前尚無定論，進一步的調查研究正在進行中。《指南》提出胰腺炎患者或胰腺炎高危人群禁用艾塞那肽、利拉魯肽和西格列汀，包括膽石症、高三酰甘油血症或酗酒。
經濟成本是除有效性和安全性以外一項重要的影響藥物選擇的因素。目前GLP-1類似物和DPP-4抑製劑的價格高於大多數降糖藥物。但是同時要考慮治療的其他方麵和間接成本。有限的數據顯示，艾塞那肽與甘精胰島素相比，年均醫療成本和糖尿病相關治療成本均較低，包括治療低血糖的成本顯著降低。還需要進一步補充這兩類腸促胰島素藥物之間藥物經濟學比較的研究。
結語
隨著藥物研發和臨床研究的發展，越來越多的GLP-1類似物和DPP-4抑製劑進入臨床使用，GLP-1類似物具有更顯著的降糖作用，兼備減輕體重作用，相對胃腸道不良事件發生率較高;而DPP-4抑製劑為口服製劑，有效性和安全性均得到驗證。但是，需要進行更深入的研究，在臨床用藥中對有效性與長期安全性進行評估，為2型糖尿病患者提供更有效安全的降糖藥物治療。
參考文獻(略)
