中國2型糖尿病合並高血壓、血脂異常和冠心病的比例高達33%、20%和11%，心血管疾病是2型糖尿病的主要致死原因。美國一項前瞻性隊列研究，共納入52655例糖尿病患者，隨訪26年，38559例死亡，分析發現，50.5%的糖尿病患者死於心血管疾病。因此，FDA要求糖尿病治療藥物均需進行心血管風險審查。

        DPP-4抑製劑是一種新型的降糖藥，是新藥領域的研究熱點，它對心血管係統的安全性備受關注。那麼，DPP-4抑製劑對心血管係統有哪些作用機製呢?來自中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科的單忠豔教授就這一話題進行了深入闡述。

        DPP-4抑製劑潛在的心血管保護機製

        GLP-1途徑

        DPP-4抑製劑可以通過GLP-1途徑發揮心血管保護作用，在GLP-1途徑中，又可以分為GLP-1受體依賴途徑、非GLP-1受體依賴途徑和增加胰島素分泌途徑。GLP-1受體依賴途徑涉及camp/PKA通路。GLP-1的血管舒張作用依賴於GLP-1受體來發揮。DPP-4抑製劑還可能通過GLP-1受體非依賴途徑發揮心血管保護作用，其中涉及NO/cGMP通路。

        DPP-4抑製劑還可以升高胰島素，降低胰高糖素，通過降空腹血糖和餐後血糖發揮心血管保護作用。

        非GLP-1途徑

        DPP-4缺陷大鼠在經曆心肌缺血再灌住後，心肌梗死麵積顯著低於野生型大鼠，說明抑製DPP-4具有心血管保護作用，而且，對DPP-4缺陷大鼠給予GLP-1受體拮抗劑，仍然可以顯著減少心肌梗死麵積，說明這種作用隻有部分被GLP-1受體拮抗劑抵消，即DPP-4抑製劑既可以通過GLP-1途徑，也可以通過非GLP-1途徑發揮心血管保護作用。

        臨床前或臨床研究中腸促胰素潛在的心血管保護作用

        DPP-4抑製劑維格列汀可以顯著減少心肌缺血後梗死麵積/缺血性心肌麵積。DPP-4抑製劑具有抗動脈粥樣硬化作用，DPP-4水平增加與心血管功能異常相關，循環DPP-4活性與左室功能障礙相關。DPP-4抑製劑通過多種機製從多個方麵發揮潛在的心血管保護作用。

        DPP-4抑製劑大型心血管臨床研究的結果及啟示

        5種DPP-4抑製劑在中國被CFDA批準進行的臨床試驗結果，無論單藥或聯合二甲雙胍、磺脲類藥物治療，DPP-4抑製劑都顯示出卓越的降糖療效。而在DPP-4抑製劑的大型心血管安全性研究中，包括SAVOR、EXAMINE、TECOS研究，均證實DPP-4抑製劑無心血管危害，但未證實具有明顯獲益。

        最後，單忠豔教授對DPP-4抑製劑的心血管作用做以總結，機製研究顯示：DPP-4抑製劑通過GLP-1、SDF-1α、P物質和其他底物等多種途徑產生抗動脈粥樣硬化、改善心肌缺血以及改善心髒功能等潛在心血管保護作用。但為什麼臨床研究並未發現DPP-4抑製劑具有直接的心血管獲益，還有待於進一步研究。

       本文根據2015中國藥品評價高峰論壇每日會訊與德麥迪微信整理。