隨著人體的衰老，甲狀腺的功能和結構會發生一係列的改變，在甲狀腺激素的合成、代謝及作用發生變化的同時，自身免疫性甲狀腺疾病和甲狀腺功能異常的發病率也顯著增加。這些改變，其中一部分對人類的長壽是有益的，而另外一些對人類的健康和生活質量則產生不利影響，因此，老年亞臨床甲減的診斷和治療一直是備受爭議的話題。臨床上，老年亞臨床甲減的診斷比較困難，因為與甲減相關的許多症狀和體征，比如：乏力、認知功能下降、便秘、皮膚幹燥、脫發、反應遲鈍等，在甲狀腺功能正常的老年人中也很常見，所以亞臨床甲減的診斷主要依靠實驗室指標，即血清促甲狀腺激素(TSH)升高，而遊離T4(FT4)/遊離T3(FT3)正常。
本文綜述老年亞臨床甲減的流行病學，闡述輕度甲狀腺功能減退在70歲以上老年人群中的潛在優勢，並對常見甲狀腺功能障礙的篩查和管理提出參考建議。
流行病學特點
流行病學調查顯示，隨著老齡化的進程，甲狀腺激素會發生一係列變化。來自一些沒有甲狀腺疾病健康人群的研究數據提示，健康老年人會出現與年齡相關的TSH水平的下降，尤其在一些包含百歲老人的樣本中更是如此[1]。這個下降歸結於機體對甲狀腺激素更敏感的生理負反饋調節，低濃度的TSH導致了總或遊離T3水平的下降，而總或遊離T4水平因為分泌和代謝均減少而無明顯變化。相反，反T3(rT3)似乎隨著年齡的增加而增加，特別是在患有一些慢性疾病的個體中。在英國進行的Whickham調查發現，TSH水平在男性中並不隨著年齡而改變，而在>45歲的女性中則明顯上升，可是，這種TSH水平的上升在排除甲狀腺自身抗體陽性的樣本中又幾乎消失。不過，美國國家健康與營養調查(NHANES III)證實了隨著年齡的增長，很多女性出現了TSH水平上升和甲狀腺自身抗體陽性，白種人比黑種人尤為多見。
近來，許多關於老年人臨床甲減和亞臨床甲減的研究顯示，老年人臨床甲減和亞臨床甲減的患病率從1%～15%不等，這可能受性別、地區及不同研究選用TSH和T4的切點值不同的影響。Framingham研究評估了未經選擇的大於60歲的人群，發現有5.9%的女性和2.3%的男性的TSH超過10mIU/mL，其中，39%伴有低T4血症。Flatau等[2]觀察了751名大於65歲的以色列基布茲成員，以4.5mIU/L為TSH值的正常上限，14～28pmol/L為T4值參考範圍，臨床甲減和亞臨床甲減的患病率，在男性和女性中分別為9.7%和18.2%，其中，38%為亞臨床甲減。Cappola等[3]以4.5mIU/L為TSH值的正常上限，觀察了美國3233名社區人員，發現臨床甲減和亞臨床甲減的患病率分別為1.6%和15%。所以，對一個臨床醫生來說，正確判斷TSH值是否升高，在甲減和亞臨床甲減的診斷中至關重要。
病因學
老年人亞臨床甲減的病因與中青年人相同[4]，可分為：①自身免疫性，這是最主要的發病原因，其中，最常見當屬慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，其次是無痛性甲狀腺炎;②損傷性，如亞急性甲狀腺炎、甲狀腺手術及放射性治療、頭頸部照射治療等;③藥物：含大劑量的碘的藥物、鋰、幹擾素、磺脲類藥物等;④臨床甲減替代治療不當;⑤甲狀腺浸潤性疾病，如澱粉樣變、淋巴瘤、類肉瘤病、含鐵血色素沉著病等;⑥毒性物質，工業和環境中的毒物;⑦TSH受體基因突變。
診斷與篩查
生理老化出現的一些類似甲減的症狀給老年甲減，尤其是亞臨床甲減的診斷帶來了困難，導致了甲減的漏診和誤診。因此，定期健康體檢設立針對甲狀腺功能檢測的項目對本病的診斷和篩查十分重要。目前，對於甲減的篩查仍未達成共識，美國甲狀腺學會(ATA)建議在大於35歲的成人中篩查甲減，以後每5年檢測一次;美國內分泌醫師學會(AACE)則建議老年人(具體年齡未指定)應常規檢測TSH，尤其是女性;美國家庭醫師協會建議在大於60歲的無症狀人群中常規篩查甲狀腺功能;美國內科醫師學會建議50歲以上的女性作為篩查對象。而倫敦皇家學院的醫師和美國預防服務部均不建議在成人中常規篩查甲狀腺疾病。但各專家委員會對下述情況達成了共識，如果患者有以下情況要重視甲減的診斷[5]：①有自身免疫性疾病，如1型糖尿病、腎上腺皮質功能減退、惡性貧血、斑禿、白癜風等;②有自身免疫性甲狀腺炎、既往甲狀腺功能異常、甲狀腺手術、甲亢放射性碘治療或非甲狀腺相關的頭頸部惡性腫瘤的放射照射治療史等;③有精神病病史;④有倦怠乏力、體重增加、皮膚改變、便秘、月經失調、高血壓、血脂異常、心律失常、心衰、癡呆、不明原因的肌病等臨床表現;⑤有胺碘酮或鋰等用藥史。
臨床實踐中，篩查甲狀腺功能異常最有效而直接的方法是用敏感的免疫放射法或免疫化學發光法測定血清TSH濃度。如果TSH正常，通常不再需要進一步檢查。但值得注意的是，這樣有可能會漏診繼發性甲減，這些患者的TSH可以正常或低於正常且伴有FT4降低，這在大於85歲的老年人中較為常見，因此，在
老年人中同時測定TSH和FT4是很有必要的。具體診斷流程可參照圖1[6]。
注：THR-甲狀腺抵抗綜合征，當TSH和FT4均升高時，建議內分泌科進一步診斷如TSH瘤和甲狀腺抵抗綜合征等少見病。
另外，目前臨床上還缺乏根據年齡調整的TSH值正常範圍。NHANES III發現，在甲狀腺自身抗體陰性的人群中，不同年齡段的TSH上限值不同：20～29歲的年輕人為3.56mIU/L;60～69歲則逐步上升至4.33mIU/L;70～79歲為5.9mIU/L;大於80歲達7.49mIU/L。同樣，在健康人群中，年輕人的TSH上限為4.0mIU/L，大於80歲的老人則上升至9.36mIU/L。
老年人TSH值的上升不能完全歸結於其甲狀腺疾病的發病率升高，因為甲狀腺自身抗體陰性和健康人群的TSH分布曲線幾乎是重疊的。由此可見，在大於70歲的老年人中，如果TSH不超過7.5mIU/L且甲狀腺自身抗體陰性，不考慮為甲狀腺功能減退。值得注意的是，TSH值在不同的研究人群中，如地方性甲狀腺腫、不同的碘攝入也有差異。在患者患急重症或使用特殊藥物時，尤其是碘造影劑，TSH的測定會受到幹擾。如果TSH大於10mIU/L，即使沒有臨床症狀，仍應診斷為重度的亞臨床甲減;如果FT4正常且TSH小於10mIU/L，診斷為輕度的亞臨床甲減，下麵就需要檢查甲狀腺自身抗體，如甲狀腺過氧化酶(TPO)抗體來決定采用是甲狀腺激素替代治療還是保守觀察。因為Whickham研究的後續觀察發現，同時存在TSH升高和甲狀腺自身抗體陽性的女性每年有4.3%發展成甲減，而在僅有TSH升高或甲狀腺自身抗體陽性的人群中分別為2.6%和2.1%。
亞臨床甲減與長壽
對於15項觀察研究的Meta分析顯示，在相對年輕的人群中(<65歲)與亞臨床甲減相關的心血管疾病的患病率和死亡率均增加，而在80歲以上人群中，有輕度的TSH升高者心血管的風險反而降低，就是說，輕度的亞臨床甲減可能有益於老年人的生存。在荷蘭對559位88～89歲老人進行了研究[7]，發現臨床甲減和亞臨床甲減與抑鬱及體力和認知功能的下降均不相關，出人意外的是，臨床甲減與亞臨床甲減反而降低了死亡率，在調整性別、摒除健康狀況的差異後，升高的FT4可以增加死亡率。隨後的研究發現了血清T3與身體活動能力、體重呈負相關，低T4可以降低死亡率。雖然最近基於一些前瞻性研究的薈萃分析顯示，在所有人群中亞臨床甲減患者的死亡率更高，但一些研究也發現了在高齡人中早期甲減反而降低死亡率，這其中的潛在機製尚不明確，猜測可能與基礎代謝率的下降和氧負荷的減少有關，這可能是長壽老人的生物特性。另外，與甲減有關的一些心血管危險因素如高膽固醇血症、高血壓等的危害，與中青年相比，在八九十歲的老人中作用相對較弱[8,9]。
治療
亞臨床甲減治療的最主要目的是緩減症狀、避免發展成臨床甲減及預防與亞臨床甲減相關的心血管和其他任何原因導致的死亡率增加。迄今為止，對於亞臨床甲減的治療尚未達成共識。盡管已有大量的研究證實，亞臨床甲減的治療對動脈粥樣硬化的危險因素如血脂異常、內皮功能損傷、血管內膜增厚等均有獲益作用。但近期對於14個隨機臨床研究的Meta分析證實，老年亞臨床甲減的替代治療並不提高生存率和生活質量及降低心血管的死亡率。通常推薦的亞臨床甲減的治療時機是TSH大於10mIU/L或TSH在5～10mIU/L 之間且伴有甲狀腺自身抗體陽性或患者有症狀(見圖2)[6]。近期的研究還發現，甲狀腺超聲所見的彌漫性低回聲為慢性甲狀腺炎的特征性改變，此類患者容易發展成臨床甲減[10]。
一旦決定甲狀腺激素替代治療，宜首選L-T4，而且，起始量不能超過25μg/d，每4～6周根據TSH的反應和臨床表現，緩慢地增加劑量以避免對心血管產生不良的影響，調整至維持劑量後每6～12個月監測甲狀腺功能。因為老年人對甲狀腺激素的清除率下降，故其替代的維持劑量應低於年輕人。
另外，一個備受爭議的是老年人TSH的替代目標。在一些老年人中下丘腦-垂體-甲狀腺軸的“調定點”可能重新調定，而且，隨著年齡的增加對甲狀腺激素的反應性也下降。如果不能適應這些改變，通過甲狀腺激素的替代治療使甲狀腺功能正常化，可以改善其類似於甲減的一些老齡化症狀。鑒於目前有限的數據顯示，伴有輕度甲減的八九十歲老人有長壽優勢，故對大於70歲老人的甲狀腺激素替代治療目標將TSH控製在4～6mIU/L之間;而對TSH在4.5～10mIU/L的大於85歲老人應該不考慮治療。
亞臨床甲減對人體的影響因年齡不同而不同。大量的研究證實，亞臨床甲減中年人的心血管風險和全因死亡率明顯，而在老年人群中並非如此，因此，對大於70歲老人亞臨床甲減的治療是否獲益尚不得而知，尤其是對於那些合並有冠心病、房顫、代謝性骨病的患者更是缺乏研究資料。因此，隨後的前瞻性的研究就需要闡明老年人亞臨床甲減治療的必要性和明確這個年齡段TSH的正常參考範圍。
參考文獻
(略)
