男性性腺功能低下是指由於原發性性腺疾病或下丘腦-垂體疾病導致血睾酮生理水平降低和精子數量不足的一種臨床綜合征，易發生肥胖、糖尿病、腦卒中、胰島素抵抗、骨質疏鬆等。使用雄激素替代治療可以消除或緩解以上症狀，從整體上提高患者的生活質量，為患者帶來不少益處。然而，使用雄激素替代治療也可能存在著一定的風險。體內雄激素水平升高可能會增加痤瘡、男性乳房發育、前列腺癌、脂質代謝紊亂、心血管事件等。因此，中老年男性性腺功能低下患者使用雄激素替代治療目前存在比較大的爭議。目前，各種劑型的睾酮製劑為臨床上治療男性性腺功能低下常用的雄激素替代治療藥物。本文從循證醫學的角度著重分析睾酮替代治療利與弊，以期為臨床實踐提供指導。
男性性腺功能低下的主要症狀與體征
主要包括性發育不全、性欲減弱、自發勃起降低、乳房不適或男性乳房發育、體毛減少、小睾丸或睾丸萎縮、男性不育或精子數量減少、骨量減少或骨質疏鬆、肌肉量以及力量的降低、皮膚陣發性潮熱等。其他非特異性臨床表現包括精力與激情的下降、精神抑鬱、理解能力降低、注意力不集中、易疲勞、睡眠障礙、輕度貧血、體脂增加、體質指數(BMI)增加、身體活動能力的降低。Zitzmann等[1]調查了434例年齡50～86歲的門診男性患者，發現性激素水平降低與患者的身心不適，以及代謝異常的發病率增加密切相關。當睾酮水平低於432ng/dl時，患者表現為性欲降低和精力不濟，當睾酮水平低於288ng/dl時，2型糖尿病以及抑鬱症的發病率明顯增加，當睾酮水平低於230ng/dl時，易發生勃起功能障礙(ED)。另一項在3369例年齡40～79歲的男性人群中的調查結果也顯示[2]，血睾酮水平與清晨勃起功能障礙、性欲降低、ED、精力不濟、抑鬱、易疲勞密切相關。當血總睾酮水平< 320ng/dl或遊離睾酮水平<6.5ng/ml時，易發生上述症狀或體征。
睾酮替代治療的益處
目前大量證據表明，男性性腺功能低下患者應用雄激素替代治療，可以獲得多種益處，包括情緒、精力狀態、幸福感、性功能、肌肉量和肌力、貧血、骨密度、認知功能，以及某些心血管危險因素的改善等，而且這種獲益在老年和年輕患者中無顯著差異[3]。
1. 改善代謝綜合征、2型糖尿病以及心血管疾病
血清睾酮水平低下的患者易發生肥胖、高血壓、脂代謝紊亂、糖代謝異常以及胰島素抵抗等代謝綜合征(MS)組分聚集現象，但因果關係難以明確。在HIM(Hypogonadism in Males)研究中發現男性性腺功能低下患者肥胖發病風險增加2.38倍，糖尿病增加2.09倍，高血壓增加1.84倍。低血清睾酮與頸動脈內膜厚度、反應周圍血管動脈硬化的指標踝肱指數(ABI)以及主動脈鈣化密切相關[4]。血睾酮水平與體質指數、腰圍、腰臀比、血清瘦素、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)和纖維蛋白原以及冠心病的嚴重程度負相關[5]。在MMAS(Massachusetts Male Ageing Study)研究中，血總睾酮以及遊離睾酮水平與患心血管疾病的中年人血HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)成正相關。最近在老年患者中的一項研究顯示，在調整肥胖、年齡、生活方式等因素後，最低四分位數的睾酮水平的患者心血管死亡風險增加38%，全因死亡風險增加40%[6]。
一些小樣本研究顯示，在2型糖尿病患者中，給予睾酮替代治療，血清睾酮正常低值患者的糖化血紅蛋白、胰島素敏感性以及代謝綜合征狀況均可得到明顯改善[7]。不過在一項未發表的由法國Solvay製藥公司資助的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，並未觀察到睾酮替代治療能顯著改善糖尿病患者糖化血紅蛋白以及穩態模型胰島素抵抗指數[8]。
研究發現，在合並慢性心衰的老年患者中，給予睾酮治療可以改善胰島素敏感性，並能提高心肺以及骨骼肌功能狀態[9]。目前認為，睾酮水平降低可增加脂肪量，降低肌肉量。而薈萃分析顯示，睾酮的替代治療可顯著降低脂肪含量，提高肌肉重量，而對總體重並未產生明顯改變，並且這種治療效果與患者基線狀態睾酮水平無關[10]。睾酮可通過提高脂蛋白脂酶活性和脂解效應，改善血脂和內髒脂肪含量，降低MS的發病風險，從而使心血管獲益。另外，在接受穩定劑量睾酮替代治療的性腺功能低下患者中，停用睾酮治療2周內，胰島素抵抗加重，而體重並沒有顯著增加，表明短期內睾酮替代治療的胰島素增敏效應與肥胖無關[11]。2007年發表的一項薈萃分析顯示[12]，睾酮的替代治療與心血管事件之間沒有聯係，由於納入分析的許多研究並沒有將心血管事件作為終點進行觀察，所以該薈萃分析結果，有待更多的隨機對照試驗(RCT)研究(包括更長時間的睾酮替代治療)來證實。目前大多數研究表明，男性人群中正常睾酮水平對心血管疾病具有積極或中性的影響。給予生理劑量的睾酮替代治療可以改善血管內皮功能，增加冠心病患者冠脈的血流量，改善心肌缺血。
2. 增加骨密度
大量研究證實，無論是年輕還是老年的男性性腺功能低下患者普遍存在骨量減少、骨質疏鬆以及骨折發生率增加。睾酮是男性骨密度的重要影響因素，血清睾酮水平的降低可使骨量減少的風險增加2倍，在各個年齡段的男性性腺功能低下患者中，給予足量睾酮替代治療後，骨密度明顯增加，這種改變與睾酮直接促進成骨細胞活性以及睾酮經芳香化酶作用轉化為雌激素繼而抑製破骨細胞活性有關。盡管短期的睾酮替代治療可降低骨折的風險，但長期療效有待進一步觀察來明確。薈萃分析顯示，睾酮替代治療主要增加腰椎骨密度，而對股骨頸骨密度影響難以確定[13]。此外，不同睾酮替代治療方法對不同部位的骨密度影響也不完全相同，研究發現肌肉注射睾酮替代治療比透皮給藥更好改善腰椎骨密度，特別是在接受長期糖皮質激素治療的患者中。
3. 增加肌肉量以及力量
肌肉的質量與肌肉的最大力量密切相關。睾酮可直接作用於骨骼肌細胞或間接通過刺激胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)的表達，促進骨骼肌細胞的蛋白合成和生長。流行病學研究顯示，生物活性的睾酮濃度與機體的非脂肪組織容量相關。睾酮替代治療可增加非脂肪組織容量，降低脂肪組織的質量，結果體重並沒有顯著改變。與安慰劑相比較，睾酮替代治療可增加肌肉的力量。在患有慢性充血性心力衰竭的中年患者中進行的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示，睾酮的替代治療可改善骨骼肌的運動能力[14]。另一項研究也發現，睾酮對保存下肢骨骼肌力量有肯定的預防作用[15]。
越來越多的研究證實，血清睾酮水平與上肢、下肢骨骼肌的力量(如小腿伸肌力量以及手握力)以及某些運動實驗中(如“the doors test”、“get up and go test” 以及“5-chair sit/stand test”)設定的功能參數之間存在正相關。然而也有研究報道並未發現睾酮替代治療可改善機體的運動功能，提高膝伸展或反射能力。睾酮替代治療盡管對改善機體質虛弱狀態有益，但對低睾酮血症的老年患者來說，這種替代治療對提高身體機能，改善健康狀況，降低殘疾、跌倒以及骨折風險的益處尚不能明確。
4. 改善性欲、性功能和性生活
調查顯示，隨著年齡的增加，ED的發病率顯著增加。血清遊離睾酮水平與勃起功能以及性高潮感受密切相關。與年輕男性相比，中老年男性維持性欲與勃起功能需要更高的血循環睾酮水平。有ED、性欲消失、睾酮缺乏的患者均需要接受睾酮的替代治療。長期睾酮替代治療可明顯提高睾酮水平<346ng/dl男性性腺功能低下患者夜間勃起、性渴望、成功的性生活次數、勃起功能評分以及對性生活總體滿意度。對RCT研究進行回顧分析顯示，睾酮的替代治療可改善65歲以上老年患者的性功能[16]，其改善性欲的效果要優於對ED功能的改善。睾酮的這些治療效果主要與其提高患者一氧化氮合成酶的產生有關。此外，在中年ED患者中，適當睾酮替代治療還可以恢複陰莖海綿體靜脈瘺現象，改善ED症狀。在給藥途徑上，已證實透皮給藥的睾酮替代治療可有效改善疲勞、情緒、性功能以及增加性生活次數。有證據表明，在性腺功能低下或血睾酮正常低值的患者中，聯合應用睾酮以及5α-還原酶(PDE5)抑製劑有協同作用。因此，在合並ED的性腺功能低下的患者中，當單用睾酮或PDE5抑製劑無效時，應當考慮聯合應用。
