瑞格列奈片簡介
瑞格列奈(repaglinide，如諾和龍)，化學名為2-乙氧基-4-{2-[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-呱啶基)苯基]丁胺基]-2-氧代乙基}苯甲酸，屬於氨甲酰基苯甲酸類衍生物，是短效促胰島素分泌降糖藥，作用於胰島β細胞，促進胰島素的分泌。其刺激胰島素分泌依賴於葡萄糖水平，被稱為“膳食葡萄糖調節劑”。該類藥物能夠有效降低2型糖尿病患者餐後血糖和心血管疾病發生風險[1,2]。
研究表明，在無葡萄糖的培養液中，瑞格列奈對離體大鼠β細胞的基礎胰島素分泌沒有影響，但培養基中葡萄糖的濃度達到7 mmol/L時，可誘導β細胞顯著增加胰島素的分泌。瑞格列奈口服吸收迅速，起效時間為0～30 min，糖尿病患者服藥後1h內血漿藥物濃度達峰值，然後迅速下降，4～6h內被清除。血漿半衰期約為1h，可用於經飲食控製後，仍不能有效控製血糖的2型糖尿病患者。它可以單獨應用，也可以與二甲雙胍、基礎胰島素等其他類降糖藥物聯合應用。
瑞格列奈片與其他藥物的相互作用
瑞格列奈在體循環中，與血漿蛋白廣泛結合，結合率約為98%，且不依賴於血藥濃度，但是瑞格列奈通過血漿蛋白結合環節與其他藥物發生潛在藥物相互作用的可能性卻很小[3]。
格列奈類與其他藥物的藥動學相互作用主要涉及CYP3A4、CYP2C8及CYP2C9同工酶和OATP1B1轉運體。其中CYP3A4同工酶的誘導劑包括利福平(rifampicin)、苯妥英(phenytoin)等，其抑製劑包括唑類(azoles)抗真菌藥、環飽素(ciclosporin)、替利黴素 (telithromycin)、利托那韋(ritonavir)等抗逆轉錄病毒藥物、葡萄柚汁等。CYP2C8同工酶的抑製劑包括吉非羅齊(gemfibrozil)、甲氧苄啶(trimethoprim)等。CYP2C9同工酶的誘導劑包括利福平，抑製劑包括氟康唑(fluconazol)、磺吡酮(sulfinpyrazone)等。
1. 與CYP酶誘導劑的相互作用
利福平是CYPs酶的強誘導劑，可以使包括瑞格列奈在內的多種藥物血藥濃度和療效大大降低。有研究表明，依次連續口服兩種藥物比同時服用產生的藥物相互作用更顯著。BIDSTRUP等[4]的研究顯示，與瑞格列奈基線水平相比，連續口服利福平(600 mg，qd)7d，然後分別於第7d和第8d加服瑞格列奈4mg，患者瑞格列奈AUC(曲線下麵積)中位數分別下降50%和80%。另一項研究顯示，與單獨服用瑞格列奈相比，同服利福平可使口服瑞格列奈4 mg的AUC下降32%，Cmax(血藥最大濃度)下降26%，但降糖效應與安全性卻幾乎沒有發生改變[5]。反而，連續口服利福平5d可導致第6d口服瑞格列奈0.5mg的AUC下降57%(P<0.001)，Cmax下降41%(P=0.001)，並相應降低瑞格列奈的降糖效應。此外，誘導CYP3A4的藥物如卡馬西平(carbamazepine)或苯妥英也可能降低瑞格列奈的血漿水平。
2. 與CYP酶抑製劑的相互作用
其他藥物對CYP酶的競爭性抑製，可能改變瑞格列奈片的藥動學性質，從而增加其血藥濃度和不良反應的風險。包括 ① 抗真菌藥：伊曲康唑、酮康唑、氟康唑等以及抗逆轉錄病毒藥物氨普那韋(amprenavir)、利托那韋(ritonavir)和沙奎那韋(saquinavir)等都是CYP3A4的強抑製劑[6]。在單獨服用吉非羅齊(600 mg，bid，連服3d)或者伊曲康唑(100 mg，bid，連服3d，首劑200 mg)，以及吉非羅齊與伊曲康唑聯合應用的隨機交叉、安慰劑對照的試驗中，單獨使用吉非羅齊可使瑞格列奈血漿濃度在7h時升高28.6倍，吉非羅齊聯合伊曲康唑使用時可使瑞格列奈的AUC大大增加，其血漿濃度在7h時升高70.4倍[7]。因此提示臨床醫生應盡量避免三者的聯合應用。CYP3A4抑製劑替利黴素800 mg，qd，連服3d能夠增加單劑量瑞格列奈(0.25 mg，po)的血藥濃度(Cmax增加38%，AUC增加77%)[8]。與此相類似，CYP2C8抑製劑甲氧苄啶160 mg，bid，連服3 d可增加單劑量瑞格列奈(0.25 mg，po)的血藥濃度(Cmax增加41%;AUC增加61%)[9]。盡管上述兩者都沒有顯著改變瑞格列奈的降糖療效，但卻增加了低血糖的發生風險。因此使用瑞格列奈的2型糖尿病患者在合並使用替利黴素或甲氧苄啶時應密切監測血糖。②葡萄柚汁：葡萄柚汁是一種CYP3A4抑製劑。一項研究[10]發現，與安慰劑相比，受試者飲用葡萄柚汁300 ml可增加瑞格列奈的AUC，但對瑞格列奈的t1/2和患者血糖濃度沒有顯著性影響。③ 貝特類藥物：不同貝特類藥物對同一格列奈類藥物的影響是不同的。研究表明葡萄苷酸化使吉非羅齊變成代謝依賴性強效CYP2C8抑製劑。這可以解釋臨床上吉非羅齊與羅格列酮(rosiglitazone)、瑞格列奈等CYP2C8底物之間具有較強的藥物相互作用。而苯紮貝特(bezafibrate)和非諾貝特(fenofibrate)對瑞格列奈的藥動學和藥效學沒有影響[11]。④ 其他：非二氫吡啶類鈣通道阻滯藥硝苯地平(nifedipine)和維拉帕米(verapamil)是CYP3A4抑製劑，它們的使用可能導致瑞格列奈血藥濃度升高。所有的鈣通道阻滯藥均由CYP3A4代謝，如與瑞格列奈合用，不良事件發生率也會增高。
瑞格列奈片的不良反應
1. 致低血糖
1份浙江省的病例報告示，1例67歲的女性糖尿病患者，因“多飲、多尿、消瘦10年，浮腫2個月”入院，空腹血糖150mg/dl，餐後2 h血糖405 mg/dl，尿糖 (++)，尿蛋白(+++)，白細胞(+++)，Cr260 µmol/L，予以瑞格列奈1.0mg、3次/d，3 d後出現低血糖反應，進食後緩解，改為0.5 mg，3次/d，仍有多次低血糖發作，最終改為胰島素治療。Berger[12]等對361例口服瑞格列奈的糖尿病患者進行為期24周的研究中，觀察到在安慰劑組低血糖發生率為11%，瑞格列奈1 mg組為27%，4 mg組為36%，顯示隨著瑞格列奈的劑量增加，低血糖的發生率也隨之增加。Kristensen等對4項1年的雙盲臨床研究回顧性分析發現761例服瑞格列奈的患者嚴重低血糖(<2.5 mmol/L)發生率為1.31%，而367例服格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪的患者嚴重低血糖發生率為3.27%(P<0.03)，磺脲類較瑞格列奈發生低血糖的危險增加了2.8倍。瑞格列奈低血糖多發生在白天。由於其起效快、作用時間短，可以進餐時服用，不進餐不服用，這種服法可降低低血糖的危險。
據Schumachers等報道[13]，34例糖尿病患者(包括腎功能無異常12例、輕中度異常12例、中度異常10例)在餐前口服瑞格列奈(2mg/次，3次/d)，無嚴重低血糖發生(即患者不需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素)。這與我國國內的研究結果相似[14]。糖尿病腎病患者在口服小劑量瑞格列奈後仍有反複低血糖現象出現，可能與腎功能不全導致藥物排泄減少、在體內蓄積有關。
年齡對健康誌願者的藥物代謝動力學無顯著影響，但瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的AUC和Cmax較老年健康誌願者略高，老年人的身體對藥物的吸收分布、代謝排泄，都與健康人有很大的區別，所以老年2型糖尿病患者可能對瑞格列奈更加敏感。在瑞格列奈致低血糖反應和其他不良反應中也以老年患者居多。許多研究顯示，老年患者在使用瑞格列奈時應該從小劑量開始，這樣不僅能夠控製血糖，而且低血糖，尤其是嚴重低血糖和夜間低血糖的發生率明顯降低。但是說明書上還是有強調75歲以上的患者中尚未進行過研究，因此對於75歲以上的老年患者應該慎用。使用時應該注意監測血糖，避免低血糖的發生。
2. 致視覺異常
1例報告顯示，一位74歲的男性2型糖尿病患者，病史15年，並發糖尿病腎病，予瑞格列奈(諾和龍)1 mg，tid治療，每隔3d查FBG一次以調整用藥劑量。治療半月後，患者出現視物模糊，逐漸加重至視物不清。此時查FBG 8.9 mmol/L，Scr 146 μmol/L，BUN 11 mmol/L，尿Pr+。當即查眼底示眼底動脈硬化Ⅱ級，未見視網膜病變，停用瑞格列奈改用阿卡波糖(拜糖平)治療，4d後患者視力逐漸恢複[15]。藥品說明書提示瑞格列奈具有視覺異常的不良反應，具體發生機製尚不清楚。
3. 對胃腸道影響
臨床試驗顯示，服用瑞格列奈可能出現胃腸道反應，如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘，但這些不良反應出現的頻率並未高於其它口服降血糖藥物。
4. 對肝酶係統影響
個別病例報告應用瑞格列奈片治療期間肝功酶指標升高。多數病例為輕度和暫時性，因酶指標升高而停止治療的患者極少。一組服用瑞格列奈後出現不良反應的3例患者中[16]，1例為乙肝病毒攜帶者，另2例均為老年患者，3例在用瑞格列奈治療前肝功能均正常，使用該藥治療1~2個月後發生肝功能損害。除1例外，另2例經檢測肝炎病毒均陰性，其肝功能損害不能用原發病解釋，停藥後經保肝治療好轉;1例盡管為乙肝病毒攜帶者，但肝功能一直正常，服用瑞格列奈1個月後出現肝細胞性黃疸，停用瑞格列奈後治療好轉。因此考慮該3例的肝功能損害均與瑞格列奈有關，均表現為中度以上的黃疸，有2例轉氨酶呈10倍以上升高，可見其肝功能損害比較嚴重。檢索銀盤公司的Reactions數據庫，有2例有關該藥肝毒性的報道，WHO藥物不良反應數據庫有3例由該藥引起肝損害的報告。Nan等(2004)報道1例70歲男性糖尿病患者接受瑞格列奈1 mg/次，3次/d治療，治療前肝功能正常，2周後患者出現乏力、食欲下降和黃疸，實驗室檢查顯示轉氨酶、轉肽酶及膽紅素水平均升高，停用瑞格列奈2個月後肝功能恢複正常。Lopez Garcia等(2005)報道1例72歲男性2型糖尿病患者服用瑞格列奈1 mg/次，3次/d治療，1個月後劑量增加到2 mg/次，3次/d;半月後患者發生黃疸，肝組織學檢查診斷為膽汁淤積性肝炎，停用瑞格列奈，1個月後肝功能恢複正常。
5. 致過敏反應
瑞格列奈可致皮膚過敏反應，如瘙癢、發紅、蕁麻疹。由於化學結構不同，沒有理由懷疑可能發生與磺脲類藥物之間的交叉過敏反應。1例報告示[17]，一例69歲的糖尿病女患者，將格列齊特緩釋片調整為瑞格列奈片，患者第1次服用瑞格列奈片20min後即開始出現雙手掌搔癢麻木，並逐漸向上肢、胸腹部、背部擴散，同時伴舌體麻木、言語不清，5min後呼吸急促，整個軀幹部可見散在斑丘疹連成片狀，緊急予吸氧、抗過敏治療，1h後皮疹基本消退，症狀緩解。綜合分析其近期用藥及出現過敏反應的情況，可以肯定此次過敏反應是由瑞格列奈片引起，屬於速發型過敏反應。
結 論
糖尿病是一種由遺傳和環境因素相互作用所致的慢性高血糖為主要特征、同時伴有脂肪和蛋白質代謝紊亂的一組代謝性疾病，需要患者長期用藥治療。降糖藥在控製血糖的同時，不可避免地會出現一定程度的藥物不良反應[18]，有些不良反應較為罕見，亦較為嚴重，甚至危及患者的生命。而瑞格列奈片療效確切，不良反應相對較少，可安全、平穩降糖，是治療2型糖尿病的重要藥物之一。
參考文獻
(略)
