糖尿病是一種影響人類健康的全球性疾病。一項關於糖尿病流行病學調查顯示：到2030年糖尿病患者的數量將由2000年的17.1億增加至36.6億[1]。糖尿病隨著疾病的進展易出現各種微血管及大血管並發症，糖尿病並發心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因。2型糖尿病患者心血管疾病的發生風險是非糖尿病患者的2～3倍[2]，一項對美國人的研究表明65%的糖尿病患者死於心髒病或卒中[3]，可見糖尿病是冠心病的等危症。而糖尿病和高血壓又相互促進相互影響：很多2型糖尿病患者在早期即使無微量白蛋白尿時已患高血壓[4];具有糖尿病高危因素的患者患高血壓的風險增加，反之，高血壓患者發生2型糖尿病的風險也是血壓正常者的2.5～3倍[5,6]。此外，高血壓也是冠心病獨立危險因素，一項涉及52個國家的關於急性心肌梗死危險因素的大型研究表明，高血壓占所有風險因素的25%[7]。

綜上可知，合理降壓對糖尿病合並冠心病患者具有極其重要的作用。而對於此類患者我們在選擇降壓藥物及製定降壓方案時也不能隻關注血壓，同時還需要考慮降壓藥物對血糖的影響及取得最大的心血管獲益。本文就糖尿病合並冠心病患者如何選擇降壓藥物及製定合理的降壓方案作一綜述。

藥物選擇總則

對於每位高血壓患者，我們在進行降壓治療之前均需對其血壓水平及危險分層進行評估，明確各類患者的降壓目標，從而決定降壓治療的時機及選擇合理的降壓方案。對於糖尿病合並冠心病的高血壓患者，根據2013年《歐洲高血壓指南》分級屬於非常高危組。對於此類高血壓患者在進行生活方式改變的基礎上即使血壓水平為1級，也需立即使用降壓藥物控製血壓(證據級別1B)。2013年在PLOS上發表的一篇關於“中國高血壓合並冠心病患者血壓控製相關因素”的文章中指出：糖尿病家族史及用藥不合理均是導致高血壓合並冠心病患者血壓難以控製的重要因素[8]，因此，對於此類患者我們在選擇降壓方案時需要更加謹慎。

首先我們必須了解這類患者選擇降壓藥物及降壓方案總的原則：2007年《歐洲高血壓指南》強調無論是應用何種降壓藥物，單藥降壓隻能控製大約三分之一數量患者的血壓，大部分患者需要至少兩種藥物才能到達降壓目標值[9]，2013年《歐洲高血壓指南》指出：對於高危患者或血壓顯著升高者初始即可應用多種藥物聯合降壓[10]。一項對11000例來自42個臨床試驗的患者的薈萃分析顯示，2種降壓藥物聯合治療與一種藥物增加劑量相比能增加降壓效果[11]。聯合治療的優點在高危患者中更顯著：血壓更易達標，患者依從性更好[12]，且不同降壓藥藥理機製的協同作用使聯合治療能夠獲得更少的不良反應和更大的益處。因此，對於糖尿病合並冠心病的極高危高血壓患者常常初始即選擇藥物聯合治療。

RAAS阻滯劑能夠降低血壓及尿蛋白，同時不影響血脂代謝，並改善胰島素抵抗，且夠抑製心室重構，具有顯著的器官保護作用，在各種有關糖尿病和高血壓相關指南中均推薦其作為糖尿病合並高血壓患者降壓治療的基礎藥物[10,13,14]，而對於糖尿病合並冠心病的高血壓患者RAAS阻滯劑也應該作為聯合降壓治療的核心藥物。對於其他藥物的選擇因冠心病的類型不同治療方案也不同，同時需要考慮降壓藥物對血糖的影響。2007年發表在Lancet上的關於臨床降壓藥物對糖尿病發生率影響的薈萃分析結果顯示：各類降壓藥物對血糖的影響依次為RAAS阻滯劑<鈣離子拮抗劑/安慰劑<β受體阻滯劑<利尿劑[15]，鑒於以上因素，對不同類型冠心病患者降壓治療的方案選擇有所不同。

糖尿病合並穩定性心絞痛的降壓藥物選擇

我們在對此類患者進行非藥物治療和危險因素處理之外，2010年《中國高血壓防治指南》推薦首選β受體阻滯劑(BB)，當有使用BB禁忌證時可代之以二氫吡啶類CCB，該指南指出BB是治療穩定性心絞痛的基石，可改控製善心絞痛症狀並改善冠心病患者的預後[14]。2013年《歐洲高血壓指南》推薦使用BB或CCB(證據級別為IA)[10]。目前對於BB和CCB類藥物哪種對於高血壓伴穩定性心絞痛患者更有效爭論不一，但大多數研究(APSIS、TIBBS等)表明BB更占優勢。但因非選擇性BB同時阻斷β2受體，從而抑製肌糖原分解，可能掩蓋低血糖症狀或引起糖尿病患者出現低血糖而不易恢複，長期大劑量使用還會降低胰島素敏感性，增加肝糖輸出，且能升高TG，降低HDL-C等不良反應[16]，所以對於糖尿病合並穩定性心絞痛的高血壓患者，從控製血壓考慮應盡量避免使用此類藥物而優先考慮CCB類藥物。

最新的一項關於CCB類降壓藥物對血糖影響的全球10個隨機對照試驗的薈萃分析結果顯示：CCB類降壓藥物同其他幾類降壓藥物相比其對血糖的影響是中性的[17]，因而對於合並穩定性心絞痛的糖尿病患者，我們可以安全地使用二氫吡啶CCB類藥物降壓。但同時需要關注的是，CCB在降壓的同時有反射性引起心率增快的不良反應，對於心動過速患者禁用，而對於不能耐受CCB或心率較快的患者，可以考慮應用一些具有血管舒張作用的BB類藥物，如塞利洛爾、卡維地洛、奈比洛爾等。2010年《中國高血壓防治指南》指出糖尿病並非應用β受體阻滯劑的禁忌證[14]，加之有血管舒張作用的BB不再具有傳統的β-受體阻滯劑所具有的缺陷：它們同阿替洛爾、美托洛爾相比能更好地降低中心動脈壓和大動脈的硬度[18-20];且同美托洛爾相比其對胰島素的敏感性影響更小，卡維地洛同美托洛爾相比能夠穩定糖化血紅蛋白，改善胰島素抵抗和延緩微量白蛋白尿進展[21,22]。最近研究表明，奈比洛爾同安慰劑組相比不損害患者的糖耐量，同利尿劑聯用也未發現損害患者糖耐量[23]的情況。因此，對於那些糖尿病合並穩定性心絞痛患者，當有CCB類藥物禁忌證或不能耐受CCB類藥物時，可以選擇能夠降低心率、血壓，緩解及預防心絞痛發作，同時對血糖影響較小的新型的具有血管舒張作用的BB。

當一種降壓藥物不能很好控製血壓，需要兩種藥物聯合降壓時，綜合糖尿病、冠心病及血壓三方麵因素，應優先考慮應用ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB，這也是2010年《中國高血壓防治指南》推薦的我國優化聯合治療方案之一，該方案尤其適宜於老年及單純性收縮期高血壓患者，且在預防高血壓腦卒中方麵具有優勢。當患者有應用ACEI及ARB的禁忌證時可以選用二氫吡啶類CCB+具有血管舒張作用的BB聯合降壓，該方案同樣是2010年《中國高血壓防治指南》推薦的我國優化聯合治療方案之一[14]。目前，不推薦使用兩種RAAS抑製劑聯合，2013年一項對過去22年間應用雙重RAAS抑製劑對心腎保護作用方麵的各種實驗進行的薈萃分析發現，雙重RAAS抑製劑對糖尿病、心力衰竭、冠心病及心肌梗死後患者不能降低死亡率，反而有害，單個RAAS抑製劑似乎在降低血壓及改善患者預後方麵作用更合適[24]。RAAS能改善穩定性心絞痛患者的預後，且RAAS和BB均具有抑製交感興奮性的作用，所以對於伴有心率較快的穩定性心絞痛的糖尿病高血壓患者我們也可以考慮應用RAAS+具有血管舒張作用的BB類藥物，此聯合方案為2010年《我國高血壓防治指南》推薦慎用的聯合降壓方案[14]，應用此方案時需嚴密監測患者的心率，警惕心動過緩的發生。

糖尿病合並不穩定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死的降壓藥物選擇

2010年《中國高血壓防治指南》指出，對於此類患者BB或其替代藥物非二氫吡啶類CCB(如維拉帕米、地爾硫卓)均應在無禁忌證且無低血壓或心力衰竭狀況下應用。伴前壁心肌梗死、糖尿病、未控製的高血壓或左室收縮功能障礙的患者應加用ACEI或ARB。利尿劑對於長期的血壓控製，尤其患者伴容量超負荷，往往也是必需的[14]。對於糖尿病合並不穩定性心絞痛或非ST段抬高性心肌梗死的患者在無特殊相關禁忌證的情況下可以選用具有血管舒張作用的BB聯合ACEI/ARB、或非二氫吡啶類藥物聯合ACEI/ARB。如果以上藥物仍不能很好的控製血壓，可以加用利尿劑。

關於利尿劑，目前氫氯噻嗪、氯噻酮和吲達帕胺在國際臨床和大型試驗研究中應用最多[25]，而我國常用的利尿劑主要是氫氯噻嗪和吲達帕胺[14]。最近幾年，有關氫氯噻嗪和氯噻酮的對比成為學術界討論的焦點[26-29]。相關研究表明氯噻酮降壓效果是氫氯噻嗪的1.5到2倍[28,29]。一項大型的隨機雙盲多中心的試驗證明氯噻酮在預防心血管疾病方麵具有優勢[30]，氫氯噻嗪在對心血管方麵的作用各種研究結果不一致，總體試驗研究表明氫氯噻嗪在預防心血管疾病方麵並無明顯的優越性[31-36]。2013年發表在CO Cardiology上的一篇關於氯噻酮和氫氯噻嗪對心血管疾病影響的文章總結了各方麵研究結果，最終得出氯噻酮在心血管方麵優於氫氯噻嗪[37]。2011年的研究發現，應用氯噻酮同氫氯噻嗪相比，對患者糖脂代謝影響較小(具體機製目前還不明確);但是氯噻酮應用組具有更低的血鉀水平，更高的尿酸水平，但是並無相應終點事件的增加[38]。目前對於吲達帕胺的研究顯示其同其他噻嗪類利尿劑相比，能顯著且較持久降壓，對血鉀及血糖影響較小[39];而且具有降低尿蛋白的作用，尤其是和ACEIA或ARB聯用時[40]。ADVANCE試驗對11140個2型糖尿病合並高血壓的患者進行了為期4.3年的隨訪研究發現，固定劑量的吲達帕胺和培朵普利聯合治療同安慰劑相比，能夠降低患者的微血管及大血管合並症，其中總的冠心病發生率下降14%(P=0.02)[41]。在PROGRESS研究中發現單用ACEI培朵普利心血管事件沒有明顯的下降，而吲達帕胺和培朵普利聯用卻能顯著降低心血管事件的發生[42]。對於兩種降壓藥物仍不能很好控製血壓者，可以考慮加用氯噻酮(目前國內應用很少)，但要注意監測患者血鉀及尿酸水平;如果患者尿蛋白量較大，可加用降尿蛋白作用較好的吲達帕胺。