流行病學

糖尿病和甲狀腺功能亢進症(簡稱甲亢)都是內分泌門診常見的疾病。最新統計，美國糖尿病患病率為12.9%，我國18歲以上成人糖尿病患病率已達11.6%[1]。美國NHANESⅢ調查顯示甲亢的患病率為1.3%(0.5%臨床甲亢和0.7%亞臨床甲亢)，歐洲臨床甲亢及甲減的患病率為女性2%，男性0.2%[2]。我國10城市甲狀腺疾病調查顯示甲亢患病率為1.1%[3]。國外數據顯示，糖尿病患者中合並甲狀腺功能異常者達13.4%，其中甲亢的患病率為1%，高於普通人群[4]。1型糖尿病(T1DM)患者自身免疫性甲狀腺疾病的患病率增加，近1/3的T1DM女性患者合並甲狀腺功能的異常;糖尿病患者總合並甲狀腺疾病的女性高於男性[4]。國內尚無糖尿病患者中甲亢患病率的流行病學數據。

T1DM與自身免疫性甲狀腺疾病均屬多內分泌腺自身免疫綜合征的組分。已有研究揭示了自身免疫性甲狀腺疾病和T1DM的遺傳學機製。自身免疫性甲狀腺疾病的相關基因包括甲狀腺球蛋白、促甲狀腺激素受體和CD40等，T1DM相關基因包括人白細胞抗原、胰島素基因的VNTR、主要組織相容性複合物I類相關基因A、白細胞介素2α受體、幹擾素誘導蛋白(IFIH1/MDA5)等。其中有4個基因屬於共同致病基因：HLA-DR3/DR4、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22和調控T細胞分化的FOXP3基因，這些基因參與抗原提呈細胞與T細胞相互反應過程，是自身免疫性甲狀腺疾病與T1DM共患的免疫遺傳基礎[5]。

甲亢對糖尿病的影響

甲狀腺激素對葡萄糖代謝有著重要影響。甲狀腺激素對胰島素作用的主要靶器官肝髒、骨骼肌和脂肪組織的影響不同，在肝髒刺激糖異生和糖原分解，拮抗胰島素作用，但在周圍組織上調與葡萄糖的轉運和糖酵解有關的葡萄糖轉運蛋白4和磷酸甘油酸激酶基因表達，與胰島素協同促進周圍組織對葡萄糖的處置和利用。

甲狀腺毒症時糖穩態平衡被打破，過多的甲狀腺激素促使小腸葡萄糖吸收增多，加速胰島素清除，脂肪分解增加，並增強肝髒糖異常和糖原分解，肝糖輸出增加，導致高血糖，伴空腹及餐後胰島素及胰島素原，遊離脂肪酸水平均升高[2,4]。在周圍組織，胰島素刺激的葡萄糖利用受損，到達的大量葡萄糖超過了周圍組織細胞Krebs循環的處理能力，無氧糖代謝增加，大量產生的乳酸回到肝髒成為糖異生底物，並消耗ATP[2]。甲狀腺激素可增加β細胞凋亡，甲狀腺毒症時胰島素原的分泌增多，但對胰島素分泌的最終影響眾多研究結果並不一致，β細胞功能正常，降低及增加均有報道[2]。

糖尿病患者合並未控製的甲狀腺毒症可導致血糖控製差，胰島素需要量增加，誘發酮症酸中毒，增加心血管疾病風險。甲狀腺毒症的高代謝狀態會幹擾高血糖的滲透壓改變，因此合並甲狀腺毒症可能會導致重症糖尿病的漏診，反之甲亢危象也可能被高血糖所掩蓋。

糖尿病合並甲亢的篩查與診斷

對於在糖尿病患者中進行甲狀腺功能異常的篩查，各指南的建議不一，尤其對於2型糖尿病(T2DM)患者的建議比較模糊。ADA建議T1DM患者在診斷時就進行甲狀腺過氧化物酶及甲狀腺球蛋白抗體的測定，在代謝狀態得到控製後，測定促甲狀腺素(TSH)，如果正常，之後每隔1～2年複查[6]。合並血脂異常及50歲以上女性糖尿病患者也建議檢測TSH。ATA相關指南中指出糖尿病是甲狀腺功能異常的危險因素，推薦在所有35歲以上成年人篩查TSH，每5年篩查一次，高風險者可縮短篩查間隔，但對於糖尿病患者沒有具體的建議[7]。英國ETA建議T1DM及T2DM患者均應在診斷糖尿病時檢查甲狀腺功能，之後T1DM患者每年複查，T2DM患者不建議每年複查[8]。T1DM患者還需在妊娠前，第一次產檢時及分娩後3個月複查。絕經後女性糖尿病患者也需檢測甲狀腺功能。

糖尿病合並甲亢患者，糖尿病的診斷標準仍然采用WHO1999年標準。臨床甲亢的診斷[9]：①臨床高代謝的症狀和體征;②甲狀腺體征：甲狀腺腫和(或)甲狀腺結節，少數病例無甲狀腺體征;③血清激素：TT4、FT4、TT3、FT3增高，TSH降低(一般<0.1mIU/L)。T3型甲亢時僅有TT3、FT3增高。Graves病的診斷必備條件包括：①臨床甲亢症狀和體征;②甲狀腺彌漫性腫大(觸診和B超證實)，少數病例可以無甲狀腺腫大;③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高;其他輔助條件包括：④眼球突出和其他浸潤性眼征;⑤脛前黏液性水腫;⑥TRAb或TSAb陽性。

需注意的是，在糖尿病急性並發症時，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲狀態和反複發生低血糖等情況下，懷疑合並甲狀腺疾病的患者，僅測定TSH時是不夠的。急性高血糖時伴隨的低甲狀腺激素水平將會影響對甲狀腺功能的準確評價。

糖尿病合並甲亢的抗甲狀腺治療

糖尿病合並甲亢患者，一經診斷即應同時治療，即控製血糖的同時，積極進行抗甲狀腺治療，並對症處理。血糖控製方麵，密切監測血糖、糖化血紅蛋白，測定胰島素或C肽水平了解胰島功能。甲狀腺毒症時降糖藥物劑量可能需要增加，在甲狀腺功能正常穩定後又需要及時減量，避免低血糖發生。另一方麵，糖尿病相關的治療藥物可能對甲亢有影響，已有二甲雙胍抑製TSH水平及噻唑烷二酮類誘發甲狀腺相關眼病的報道[2]。

甲亢有多種治療方式，抗甲狀腺治療，即藥物治療是甲亢治療的重要方式，可用於糖尿病合並甲亢患者。歐洲及日本分別有77%和88%的甲亢患者采用藥物治療，我國目前也多選擇藥物治療甲亢;而美國以放射性碘治療為首選，占69%，藥物治療次之，為31%[10]。但研究報道，抗甲狀腺治療Graves病的治愈率在臨床試驗中不到50%，在臨床實踐中大約僅30%[11]。因此有專家認為，考慮到甲狀腺毒症對血糖控製的嚴重不良影響，以及可能使已有的心血管疾病惡化，甲亢合並糖尿病應選擇放射性碘治療進行根治[12]。在進行放射性碘治療前後為控製甲狀腺毒症，仍需要結合抗甲狀腺治療。毒性多結節性甲狀腺腫以及自主高功能腺瘤所致甲亢患者應選擇放射性碘或手術治療。

抗甲狀腺治療用藥前，應評估患者的一般情況和甲狀腺功能後，再確定治療藥物及治療方案(如藥物選擇、用藥劑量、是否同時補充甲狀腺素等)。確定治療方案時應考慮的因素包括甲狀腺大小，有無結節;診斷時甲狀腺激素水平;甲狀腺毒症的症狀及臨床表現;發病年齡;用藥史：用藥時間、停藥時間、藥物種類、藥物不良反應等;以及其他伴隨情況：突眼、髒器功能、血象、基礎體重、遺傳、共患疾病，並測定血壓、血糖、血脂等。抗甲狀腺治療的適應證包括：輕、中度甲亢，輕度甲狀腺腫大，浸潤性突眼，妊娠和哺乳期婦女，年齡較輕，年老體弱或合並嚴重心、肝、腎疾病不能耐受手術者的患者。

抗甲狀腺藥物有兩大類：咪唑類(甲巰咪唑、卡比馬唑)和嘧啶類(甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶)，臨床常用甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶。研究顯示，甲巰咪唑治療甲狀腺功能恢複正常所需的時間更短;具有1d隻需服用一次的優點，患者依從性更高;嚴重不良反應尤其是肝毒性風險低於丙基硫氧嘧啶，是甲亢治療的首選藥物。鑒於抗甲狀腺藥物治療大劑量起始不良反應較多，建議低劑量起始：甲巰咪唑10～20mg/d，丙基硫氧嘧啶150～450mg/d;甲狀腺毒症控製後減量;維持期甲巰咪唑5～10mg/d，PTU100～150mg/d;總療程通常為12～18個月。大劑量抗甲狀腺藥物與替代劑量甲狀腺素聯用的阻斷-替代方案不良反應較多，且在預防甲亢複發方麵未獲益，不推薦使用。

甲巰咪唑也可用於放射性碘治療前後的甲狀腺毒症控製，服用至放射性碘治療前3～5d停用，並於服131I後3～7d繼續，甲狀腺功能正常後4～6d逐漸減量至停用。