患者男性，68歲，因“心悸、手抖、多食、消瘦2年，發熱、咽痛2天”入院。患者2年前出現心悸、手抖、怕熱、多汗，多食並漸消瘦（2年內體重減輕10 kg），伴雙下肢乏力。36天前外院考慮“甲狀腺功能亢進”，予他巴唑（10 mg tid）治療，4天前查血白細胞（WBC） 2.7×109/L, 中性粒細胞（N） 62.6%。2天前患者出現發熱、咽痛，體溫波動於39℃～40℃，1天前查WBC 0.5×109/L，N 44%，停用他巴唑。患者於我院急診查WBC 0.4×109/L，應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）100 μg及抗生素後，無明顯改善，並出現咳嗽、咳痰，遂入住我院。
診療經過
第1次入院
體溫38.4℃，呼吸24 次/分，心率120 次/分，血壓 100/60 mmHg。急性麵容，體型偏瘦。雙眼眼球突出、眼瞼攣縮。咽部充血，扁桃體無腫大。甲狀腺Ⅱ度腫大，質中，未捫及腫塊，無壓痛及血管雜音。雙肺呼吸音粗，未聞及幹濕音。雙手平舉有細震顫，無脛前黏液水腫和杵狀指。
WBC 0.2×109/L，血小板 66×109/L。三碘甲狀腺原氨酸（T3） 3.27 nmol/L（參考值 0.89～2.44 nmol/L） ，甲狀腺素（T4）164.73 nmol/L （參考值62.67～150.84 nmol/L），遊離型T3（FT3）9.87 pmol/L（參考值2.62～6.49 pmol/L），遊離型T4（FT4） 25.45 pmol/L（參考值9.01～19.04 pmol/L） ，反T3（rT3）184.40 ng/dl（參考值20.0～54.0 ng/dl），促甲狀腺激素（TSH）1.91 μIU/ml（參考值0.1～10.0 μIU/ml），敏感TSH （sTSH）0.001 μIU/ml （參考值0.35～4.94μIU/ml），甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）445 U/ml（參考值<40 U/ml），促甲狀腺素受體抗體（TRAb）25.7 U/L（參考值<5.0 U/L）。
本例診斷為甲狀腺功能亢進症（甲亢），格雷夫斯病（Graves病），粒細胞缺乏症合並感染。
監測體溫及白細胞變化，完善相關檢查並予以藥物治療（表1）。
其他症狀及相應治療如下。
咽痛 患者咽痛劇烈，致不能進食、飲水困難，血白蛋白22 g/L。予甲硝唑含漱液、5%碳酸氫鈉及酮康唑漱口液交替漱口，並隔日靜滴人血白蛋白。2天後患者恢複半流質飲食，口服腸內營養粉。咽痛漸減輕，3周後緩解。
腹瀉 患者有黃色稀便，4~5 次/天，大便常規及培養未見異常，予蒙脫石散、鹽酸小檗堿及酪酸梭菌活菌治療3天，恢複正常。
骨髓抑製 入院時骨髓細胞學檢查示：骨髓尚增生，粒係增生極度低下，粒紅比 0.61∶1，紅、巨係增生相對活躍，成熟障礙血小板散在可見，符合粒細胞缺乏症。停用抗甲狀腺藥物，3周後複查：骨髓增生偏低，粒紅比1.72∶1，粒係核左移，粒、紅係相對增生活躍，巨係尚增生，血小板散在小簇可見。
甲狀腺功能亢進 停用抗甲狀腺藥物後，動態監測甲狀腺功能有上升趨勢：FT3 16.86 pmol/L，FT4 38.21 pmol/L，sTSH 0.001 μIU/ml。甲亢症狀亦趨明顯。入院第8天查24小時攝碘率不高（35.23%），但由於出現粒細胞缺乏症，患者無法繼續應用抗甲狀腺藥物，故考慮在感染控製後予同位素治療。入院第21天患者服用碘（131I）9.5 mCi後出院。
第2次入院
患者出院後1天再次出現發熱，伴鼻塞，無咽痛、咳嗽，體溫最高39.8℃，隨後出現腹瀉。2天後患者於我院急診查WBC 0.4×109/L ，故再次入院。
查體溫 37.2℃，呼吸 20次/分，心率 100 次/分，血壓 120/70 mmHg。鼻竇無壓痛，咽部充血，扁桃體無腫大、化膿。甲狀腺Ⅱ度腫大，無壓痛及血管雜音。雙肺呼吸音粗，未聞及幹濕音。雙手平舉無震顫。
行相關檢查，予以藥物治療，監測體溫及白細胞變化（表2）。
患者訴鼻塞明顯，8天後發現鼻中隔前下方膨隆、黏膜腫脹，疑為鼻中隔膿腫，但患者拒絕行鼻竇CT檢查，遂予穿刺抽膿，鼻塞部分緩解。但之後出現發熱，考慮鼻腔感染，加用奧硝唑後體溫降至37.6℃。
複查甲狀腺功能較前改善：FT3 4.24 pmol/L，FT4 27.50 pmol/L，sTSH 0.001 μIU/ml。10天後進一步改善：FT3 4.02 pmol/L，FT4 13.53 pmol/L，sTSH 0.001 μIU/ml。
待體溫正常10天後患者出院，囑繼續監測白細胞變化。
分析討論
絕對中性粒細胞計數（ANC）＜1.5×109/L為粒細胞減少症，ANC＜0.5×109/L為粒細胞缺乏症，ANC＜0.1×109/L為重度粒細胞缺乏症。
病因
粒細胞缺乏症可繼發於藥物反應、化學藥物中毒、電離輻射、感染或免疫性疾病，有時病因不明。最常見病因是藥物反應，其發病機製可能是：① 藥物對骨髓多能幹細胞的毒性導致細胞代謝障礙，毒性強弱與用藥時間和劑量有關；② 藥物引起的機體異常免疫反應破壞粒細胞及其前體，該反應與劑量無關。
臨床表現及預後
多數粒細胞缺乏症患者有藥物接觸史，起病急驟，常出現高熱、寒戰、頭痛、咽痛、極度衰弱、全身不適等症狀，且由於粒細胞極度缺乏致機體免疫力明顯下降，感染為主要並發症。
抗甲狀腺藥物可導致粒細胞減少症或粒細胞缺乏症，在甲亢患者中發生率分別為10%和0.1%～0.3%。粒細胞缺乏症多發生於服藥後2周～2月，與藥物劑量相關，劑量越大，發病風險越高。ANC可在停藥後數天至數周回升。
粒細胞缺乏症預後差，病死率達50%。決定預後的因素為年齡、合並症、及時應用抗生素等，最關鍵為粒細胞缺乏持續時間。
預防及治療
甲亢患者應用抗甲狀腺藥物過程中應定期監測WBC（每1～2周1次），WBC＜（3～3.5）×109/L或ANC明顯降低時需及時停藥。由於粒細胞缺乏症常起病突然，定期監測亦無法及時發現，患者應密切注意發熱和咽痛，一旦出現應立即查白細胞，因為上述症狀常為粒細胞缺乏症先兆。
出現粒細胞缺乏症後，應立即采取緊急措施，包括停藥、隔離、應用抗生素、給予支持療法。
G-CSF可改善粒細胞缺乏症患者預後，常用劑量為300 μg qd（或bid）。但有研究報告G-CSF（100~250 μg）不能縮短抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏的持續時間。通常建議早期治療以縮短粒細胞缺乏持續時間，但有研究報告發病後1周~10天開始應用G-CSF，療效尚佳。
本例早期即應用足量G-CSF和廣譜抗生素，但7天後ANC和體溫才恢複正常。在ANC首次恢複正常後病情出現多次反複，相對較小劑量和較短療程的G-CSF治療可使ANC恢複。因此我們認為，在ANC恢複後有必要繼續應用G-CSF，因為盡管G-CSF可能使外周血中ANC恢複，但被極度抑製的骨髓相恢複需更長時間，期間可能出現ANC再度下降。應用小劑量G-CSF利於縮短抗生素應用時間、降低總體醫療費用、避免真菌感染和防止病情反複。
抗甲狀腺藥物對粒細胞的毒性有明顯交叉性，如一種藥物引起粒細胞缺乏症，改用另一種藥物很可能出現相同情況，所以對發生抗甲狀腺藥物導致粒細胞缺乏症的患者，不建議改用另一種抗甲狀腺藥物，而推薦同位素治療。該例在同位素治療後甲亢症狀迅速得到控製。
