在E6版報道中1例15歲女學生，因體檢而發現血壓高，其平時無其他不適，唯一症狀是易出汗，有時大汗淋漓，經仔細檢查，最終確診為異位嗜鉻細胞瘤（CCT）。CCT是一種起源於神經脊的成熟嗜鉻組織的神經內分泌腫瘤，臨床上表現為陣發性高血壓伴典型 “頭痛、多汗、心悸” 三聯征。
上海瑞金醫院內分泌科 蘇鍥為 袁文祺 王衛慶 寧光
CCT年發病率約為3~8例/100萬,約占高血壓患者的0.05% ～0.10%。但有學者報告，在懷疑嗜鉻組織來源腫瘤的患者中，其發病率達1.9%，可見臨床並不罕見，臨床醫師應高度重視。
臨床上CCT主要發生部位為腎上腺髓質, 但在交感神經係統其他部位也可發生, 如主動脈旁的交感神經節、頸動脈體、嗜鉻體等處。目前將位於腎上腺髓質的這類腫瘤稱為嗜鉻細胞瘤，既往將腎上腺外或異位嗜鉻細胞瘤命名為副神經節瘤，統稱為嗜鉻組織來源腫瘤。CCT可發生在任何年齡, 以40～60歲多見, 男女無明顯差異。多數CCT為良性，經手術治療療效較好，在繼發性高血壓中屬於可治愈的高血壓範疇。
CCT的臨床特點
功能性CCT能間斷或持續釋放兒茶酚胺（CA）。間斷或持續升高的兒茶酚胺激素作用於腎上腺素能受體後，可引起持續性或陣發性高血壓，伴典型的嗜鉻細胞瘤三聯征，即陣發性“頭痛、多汗、心悸”。這些典型的症狀在診斷CCT時的符合率可以達到85%，但由於腫瘤可以分泌包括促腎上腺皮質激素、血管活性腸肽在內的多種體內激素，從而使其症狀多樣化。有部分患者無典型的三聯征，表現輕微甚至沒有臨床症狀，給診斷帶來困難。
隨著CT、MRI等影像學技術的發展，不典型CCT的檢出率在升高。超過13%的患者是在體檢時發現的。盡管患者可能存在一些諸如高血壓的頭暈、胸悶等臨床表現，但並不是這些症狀促使他們就診，這就要求臨床醫師能夠更好地觀察，更多地發現臨床線索，更早考慮到CCT的可能。表1顯示了瑞金醫院CCT病例組的臨床表現分布情況。
一般來說，在嗜鉻細胞瘤患者中，持續性高血壓占50%左右，陣發性高血壓占30%，10%血壓正常。以分泌去甲腎上腺素為主的腫瘤常表現為持續性高血壓；而分泌去甲腎上腺素及腎上腺素的腫瘤，則表現為陣發性血壓升高；僅分泌腎上腺素的腫瘤則可能表現為低血壓而非高血壓。在瑞金醫院222例病人中，高血壓發生率為87.8%（195例），入院體檢發現高血壓者149例（67.1%），陣發性血壓升高有110例（49.5%），有高血壓家族史者32例（14.4%）。
在CCT定位診斷方麵，國外報告發生在單側腎上腺者為72%～82%,發生在雙側腎上腺為3%～11%,在腎上腺外者占9%～19%； 惡性CCT占7%～15%。瑞金醫院1978年至2006年診斷為CCT患者共222例，平均年齡（43.3±12.8）歲(14～71歲)，女性110例，男性112例。左腎上腺69例（31.1%），右腎上腺88例（39.6%），雙側15例（6.8%），縱隔內4例（1.8%），腹腔內46例（20.7%）。其中3例位於膀胱內，2例位於胰腺，12例位於腎門旁。惡性腫瘤28例（12.6%），良性腫瘤194例（87.4%）。多發性內分泌腺瘤病4例。
CCT的生化檢查
功能性CCT的診斷主要依賴於生化檢查中發現體液中的CA含量過多，其包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺及其代謝產物。國內臨床上常用的指標如血、尿CA、3甲基-4羥苦杏仁酸等，均缺乏足夠的敏感性和特異性。
與CA相比，間甲腎上腺素類物質（MNs）作為CA的代謝產物，具有半衰期較長，不易產生波動，受藥物影響小的優點。由於與MNs代謝有關的兒茶酚氧位甲基轉移酶廣泛分布於腎上腺髓質和CCT內，因此，MNs的濃度與腫瘤體積密切相關且不受CA分泌短期變化的影響。基於這些優點，MNs對CCT具有優於CA的診斷價值。
近年來, 臨床上運用高效液相色譜電化學法測定血或尿中的MNs顯著提高了CCT的診斷符合率。在無症狀、血壓正常的腎上腺意外瘤中, 血MNs升高是提供CCT診斷證據的唯一生化結果。血漿MNs無論在診斷散發性還是家族性CCT，其敏感性均優於其他生化試驗，尤其對散發CCT的診斷敏感性和特異性分別可達到97%和96% ,這對腫瘤體積較小、分泌兒茶酚胺量少的患者，在症狀和體征出現前，提供了早期診斷的可能。
瑞金醫院CCT病例組中診斷CCT的生化檢查手段分為三個階段：（1）1978-2003年 該時間段內共有95例手術前測定了24 h尿CA（以腎上腺素作標準），其診斷符合率為87.2%。（2）1999-2006年 該時間段內共有152例手術前測定了24 h尿腎上腺素、24 h尿去甲腎上腺素、24 h尿多巴胺，其診斷符合率為92.4%。（3）2003-2006年 該時間段內共有76例手術前測定了血漿甲氧基腎上腺素，血漿甲氧基去甲腎上腺素其診斷符合率為94.4%。
CCT影像學檢查
CCT的診斷和治療還依賴於腫瘤的準確定位。傳統的檢查方法CT、MRI可以發現腎上腺或腹主動脈旁交感神經節的腫瘤。CT對腎上腺的CCT診斷的敏感性為93%～100%；對腎上腺外診斷的敏感性降低到90%。由於MRI的非創傷性對於腎上腺外CCT的檢測有一定優勢，對腎上腺的CCT檢出敏感性略低或等於CT。間碘苄胍(MIBG)是胍乙啶的類似物，與嗜鉻細胞具有較強的親和力。通過嗜鉻細胞膜表麵的去甲腎上腺素轉運體，131I標記的MIBG可被嗜鉻細胞選擇性吸收, 並貯存在腫瘤嗜鉻細胞顆粒中。MIBG掃描彌補了CT、MRI的缺點,其診斷特異性可達95%～100%,敏感性在85%～88%。該項檢查可同時對CCT進行形態和功能的定位,尤其是對於腎上腺外腫瘤的定位診斷具有一定優勢。131I-MIBG目前臨床常用, 已獲美國FDA批準使用。123I-MIBG能提供較清晰的圖像, 對複發或轉移的CCT、纖維化或解剖結構扭曲的腫瘤有一定應用價值。CCT可有生長抑素受體表達, 應用放射性核素標記生長抑素類似物奧曲肽，對MIBG顯示陰性的CCT進行互補檢查可幫助確診。
CCT的治療
手術切除腫瘤是治療CCT的首選方法，能取得較為滿意的療效。但對於某些無法手術的惡性CCT患者，其治療仍存在一定難度。除手術以外，目前可選的治療方法有以下幾種。
131I-MIBG
多項研究表明131I-MIBG治療是手術切除腫瘤以外最有價值的治療方法。Fitzgerald等報告了30例惡性嗜鉻細胞瘤患者接受大劑量131I-MIBG治療的療效。該研究結果顯示，4例患者完全緩解，15例部分緩解，5例患者疾病進展，1例情況穩定，總的5年生存率為75％。Rose等觀察了12例經手術治療後的嗜鉻細胞瘤患者接受大劑量MIBG治療的療效。在45個月的隨訪中，3例患者完全緩解，7例患者部分緩解，2例無反應患者死於疾病進展。該組患者接受的MIBG治療劑量為常規治療劑量的2.5~3倍。
目前有學者認為，對於惡性CCT的患者，若腫瘤組織對MIBG攝取率高，則大劑量131I-MIBG治療對將近67％的患者有效。Lam等對2例肝肺轉移的惡性嗜鉻細胞瘤患者采取多次131I-MIBG治療，結果2例患者症狀均完全緩解，腫瘤體積部分縮小。從初次診斷至報告時，2例患者的生存期已分別達5年和16年。
131I-MIBG治療的不良反應通常是短暫、能夠被患者耐受的。除消化係統的不適症狀外，131I-MIBG治療不良反應主要是骨髓抑製。在Fitzgerald等研究中，30例患者均出現了不同程度的骨髓抑製。131I-MIBG治療的不良反應發生率在40%~79%，劑量越大，發生率越高。但是幾乎所有不良反應均能通過對症處理控製。Lam等報告的2例患者接受多次小劑量治療，不良反應僅見於惡心等不適，沒有出現骨髓抑製等情況，且患者的甲狀腺功能維持在正常範圍。
總之，在接受MIBG治療後，75％的患者症狀改善，50％患者激素水平下降，但完全緩解者非常罕見，疾病進展者也依然存在。同時應該清楚地認識到131I-MIBG治療的療效有賴於腫瘤組織對MIBG的攝取，因此MIBG單獨治療惡性嗜鉻細胞瘤存在局限性。
化療
近幾年來，臨床常用的化療方案為環磷酰胺、長春新堿、達卡巴嗪（CVD）聯合化療方案，根據患者情況調整用藥周期。Edstrom等報告在4例使用上述CVD化療方案的惡性嗜鉻細胞瘤患者中，3例患者的症狀得到控製。Uemura等報告了1例腎上腺外嗜鉻細胞瘤出現肺部轉移的患者，在接受化療後，轉移病灶縮小，得以進行手術切除病灶。最近，一項Ⅱ期臨床研究表明，口服化療藥物替莫唑胺（temozolomide）和血管生成抑製劑沙利度胺（thalidomide）治療29例神經內分泌腫瘤患者的情況，在 3例惡性嗜鉻細胞瘤患者中，1例患者的腫瘤體積縮小25%以上。
生長抑素
嗜鉻細胞瘤具有表達某些生長抑素受體亞型的特點。但在Lamarre等進行的一項前瞻性研究中，對10例惡性或複發的惡性嗜鉻細胞瘤患者采用緩釋奧曲肽20 mg肌內注射治療，每月1次，連續3次後，評估患者的臨床和激素水平改變。最終發現緩釋奧曲肽對惡性或複發嗜鉻細胞瘤的長期療效有限。
藥物靶向治療
Casten等研究了28例良性和9例惡性嗜鉻細胞瘤患者腫瘤組織中熱休克蛋白（HSP）90、端粒末端轉移酶（hTERT）的表達，發現hTERT與腫瘤惡性生物學行為密切相關。且在所有惡性嗜鉻細胞瘤中，hTERT 、HSP90表達均為陽性，由此推測通過抑製這一蛋白就能夠起到一定的抗腫瘤作用。17-烯丙胺基-17-脫甲基格爾德黴素（17-AAG）是HSP90蛋白抑製劑，亦是第一個進入臨床試驗的HSP90抑製劑，初步研究結果顯示其對惡性腫瘤的治療具有很高的價值。它具有抑製腫瘤血管生成活性的作用，可對內皮細胞產生直接作用。但在惡性CCT的治療中尚未得到研究結果。
經導管動脈栓塞術
近年來，經導管動脈栓塞術（TAE）已廣泛應用於肝癌的介入治療。對於肝髒轉移的惡性嗜鉻細胞瘤患者，同樣可以選擇TAE治療。但由於肝髒轉移的惡性嗜鉻細胞瘤發生率低，目前尚缺乏大宗病例報告。多數學者認為對於無法手術的肝髒嗜鉻細胞瘤，若131I-MIBG攝取率低或化療無效的患者，TAE是唯一有效的治療方法。
