6月底，美國內分泌學會（ENDO）發布了一項關於絕經後激素治療（MHT）的科學聲明。近年來，國際絕經學會（IMS）一直對MHT持支持態度，鼓勵絕經後女性接受MHT，但在美國MHT尚未獲一致認可。本報就目前激素治療領域的熱點問題采訪了中華醫學會婦產科學分會絕經學組組長、北京協和醫院鬱琦，他認為此次ENDO科學聲明代表了美國醫師目前對MHT的正麵支持態度，其證據主要是對婦女健康倡議（WHI）研究數據的重新分析，許多新藥的推出和其他最新研究證據也對MHT的應用起到推動作用。
心血管事件：重新審視治療時機
2002年，WHI研究的雌孕激素聯合治療研究被提前終止，原因是治療組冠心病、肺栓塞和乳腺癌等發生率高於安慰劑組。2004年，WHI研究的單用雌激素研究也由於未達預期心血管保護作用提前終止。WHI研究致MHT應用明顯下降。
此後陸續有研究進一步分析WHI研究結果。通常女性選擇開始MHT的年齡為50～54歲，而該年齡段女性在WHI研究中僅占3.5%。WHI研究亞組分析顯示，在絕經時間＜10年、10～19年和≥20年人群中，接受結合雌激素+醋酸甲羥孕酮者發生冠心病的相對風險（RR）分別為0.88、1.23和1.66（P=0.05）。
結合上述結果鬱琦教授指出，ENDO聲明核心內容是及早開始MHT，早期應用對心血管係統有益。女性冠狀動脈病理變化開始於圍絕經期，此時雌激素水平降低，血脂特點改變，主要為低密度脂蛋白（LDL）水平升高，LDL沉積於冠狀動脈壁即形成動脈粥樣硬化，該過程約經曆10～15年。因此在冠狀動脈粥樣硬化病理變化發生初期可開始MHT以預防其進展，對已形成動脈粥樣硬化者補充雌激素無心血管益處。
總之，MHT心血管益處的關鍵在於“早期應用”，即MHT應把握治療“時間窗”。多數研究證實，MHT對幾乎所有心血管疾病的中間指標（如血脂譜變化、糖尿病風險、血壓和血管彈性等）均有益處。此前美國開展的多項研究的研究對象年齡偏大，因此其結果為MHT可能對心血管係統有不良影響。而我國多個研究均證實了MHT的心血管益處，研究對象多為近期絕經女性。
乳腺癌風險：避免過度顧慮
關於乳腺癌風險的問題，鬱琦教授重點在以下3個方麵進行分析。
我國乳腺癌基礎發病率低 我國女性乳腺癌發生率很低。對MHT與乳腺癌的關係，目前研究結果尚不一致。即使MHT可能增加乳腺癌風險，風險升高程度也非常小，尤其對於我國女性，接受MHT後乳腺癌發病率仍遠低於歐美國家。
單用雌激素對乳腺影響極小 多數研究認為，單用雌激素不增加乳腺癌風險，其關鍵為雌激素用量。據報告，初潮早、絕經晚為乳腺癌危險因素，提示生理狀況下雌激素作用時間長者乳腺癌風險高。妊娠次數少、哺乳時間短、肥胖等雌激素暴露增加事件均為乳腺癌危險因素。上述危險因素對乳腺的影響均顯著大於MHT。
另外，與生理性雌激素作用時間長者相比，補充的 外源性雌激素劑量遠小於生理狀態下雌激素暴露。對於接受MHT的女性，補充的雌激素用量僅相當於女性正常月經周期中雌激素最低水平。因此，雌激素補充治療對乳腺影響很小。
孕激素種類與MHT對乳腺的影響相關 MHT對乳腺的影響可能與孕激素種類有關。WHI研究顯示，單用雌激素者乳腺癌風險未升高，但應用雌激素+醋酸甲羥孕酮超過5年者風險升高。歐洲學者發現，天然孕激素和接近天然的孕激素不增加乳腺癌風險。ENDO本次聲明中提到，2002年後MHT應用下降，隨即雌激素受體陽性乳腺癌發病率迅速下降。但此前在歐洲多選擇來源於19-去甲睾酮的孕激素，即炔諾酮，這與美國常用的醋酸甲羥孕酮一樣均會增加乳腺癌風險。停用基於上述藥物的MHT後乳腺癌發病率必然降低。因此，目前的MHT傾向於選擇天然或接近天然的孕激素，包括微粒化製劑或地屈孕酮。
孕激素已成為目前MHT研究的熱點，相信將獲得更詳實數據。孕激素在MHT中的主要作用為保護子宮內膜。動物研究表明，新型孕激素屈螺酮抑製子宮內膜增生的劑量遠小於刺激乳腺的劑量，理論上可能不增加乳腺癌風險，但須更多證據支持。
給藥途徑：值得研究
MHT給藥途徑亦為目前研究熱點，其中經皮雌激素最受關注。經皮雌激素具有以下優點：① 不增加肝髒負擔 經肝髒代謝的藥物會增加肝髒負擔，因此經皮雌激素亦適用於肝膽功能不佳者；② 不影響凝血係統 雌激素在經肝髒代謝過程中可能會影響凝血係統，因此口服可能會增加靜脈血栓栓塞症（VTE）風險，有研究證實，對年齡較大者，激素補充會增加血栓形成風險，但經皮雌激素不增加該風險，另有研究證實，與安慰劑相比，絕經後女性口服補充激素血栓形成的RR為4，而經皮雌激素RR為0.9；③ 乳腺癌風險可能較低 歐洲有觀察性研究報告，與安慰劑相比，應用經皮雌激素和天然或接近天然孕激素者發生乳腺癌的RR為1.07；④ 血藥濃度穩定 經皮雌激素藥物釋放平穩、持續，因此血藥濃度穩定。
經皮雌激素可能更適用於年齡偏大、吸煙、偏頭痛、患肝膽疾病或有血栓栓塞病史等血栓形成高危因素的女性。但經皮雌激素對糖代謝和膽固醇的影響，尤其是降低LDL膽固醇的益處仍待進一步研究證實。
■ 總結
ENDO在其科學聲明中總結，MHT主要益處包括緩解潮熱和泌尿生殖道症狀、預防骨折和糖尿病，其風險為靜脈血栓形成事件、卒中和膽囊炎。對於在50～59歲或絕經10年內開始MHT的女性，其額外益處還包括降低總死亡率和減少冠心病，雌激素與某些合成孕激素聯合應用5年以上增加乳腺癌風險，但單用雌激素者風險不升高，雌激素與天然或接近天然孕激素聯合應用可能也不增加乳腺癌風險。
鬱琦教授指出，MHT益處已被廣泛認可，及早選擇開始MHT還對心血管係統具有益處，最可能的風險是乳腺癌和VTE。選擇天然或接近天然的孕激素可避免可能的乳腺癌風險，經皮雌激素可能不增加乳腺癌風險，也不增加卒中和靜脈血栓栓塞症風險，年齡較大者適宜應用。
心血管事件
基礎研究、動物模型試驗和觀察性研究均支持MHT預防動脈粥樣硬化、減少冠心病事件的假設。（B級證據）近期亞組分析提示，WHI研究總體分析中觀察到的益處缺乏和冠心病風險升高是由於MHT對絕經多年後開始治療的老年女性產生不利影響，該部分人群在WHI研究報告的事件中占多數。（B級證據）接受MHT者VTE風險加倍，MHT和基線危險因素（年齡、體質指數大、易栓症、手術、活動度降低）對血栓形成的危險程度以乘法關係累積。（A級證據）在已存在血管疾病的老年女性中，激素補充不降低卒中發生率。（A級證據）對絕經後健康女性，常規劑量口服MHT可能使卒中風險升高1/3。（B級證據）補充小劑量雌激素可能不增加卒中風險。（C級證據）
乳腺癌風險
應用雌激素超過5年使乳腺癌風險升高，尤其是在近期絕經的女性中。（B級證據）接受MHT的女性在停用雌激素5年內乳腺癌風險消失。（B級證據）絕經5年內開始MHT者，單用雌激素5年乳腺癌風險升高最小，為0/1000名～2.59/1000名。（C級證據）雌孕激素聯合治療，尤其是與合成孕激素聯用，與浸潤性乳腺癌（IBC）風險升高相關，IBC可能發生在開始治療3～5年內，超過這一時間IBC風險逐漸升高。（B級證據）2項獨立研究報告，孕酮（可能還包括地屈孕酮）與雌激素聯合應用少於5年不增加乳腺癌風險。（C級證據）WHI研究顯示，雌孕激素聯合應用發生乳腺癌的RR為1.26，該數據可能不能用於對絕經後早期未接受MHT者進行風險評估，這部分人群為MTH的主要應用人群，其風險評估臨床意義最大。（B級證據）WHI研究顯示，首次接受雌孕激素聯合治療者在應用5.2年後乳腺癌風險不升高，可能由於多數女性在末次月經5年後開始MHT。（B級證據）據資料顯示雌激素受體陽性乳腺癌的發生率迅速下降，這與2002年WHI研究首次報告結果後MHT應用下降相關。（B級證據）
經皮雌激素
基於觀察性研究數據，經皮雌激素不增加VTE風險。（C級證據）常規劑量雌激素（包括經皮雌激素等）可顯著降低潮熱頻率和嚴重度。（A級證據）
來源：J Clin Endocrinol Metab 2010, 95(suppl 1):S1-S66
