典型病例

　　患者女性，66歲，因“反複胸痛發作6年，加重伴心悸、乏力1個月“就診。

　　現病史 患者有冠心病史6年，3年前因急性冠脈綜合征行經皮冠狀動脈介入治療，於前降支置入支架2枚。近3年來，患者堅持服用冠心病二級預防用藥，無胸痛發作。近1個月來，患者於快速行走時出現胸痛，休息後可緩解，伴心悸、乏力，無端坐呼吸，無夜間陣發性呼吸困難。

　　既往史 高血壓病史20年，2型糖尿病史10年，大腸癌術後2年。平素較少運動，以清淡飲食為主。

　　用藥情況 阿司匹林、辛伐他汀、厄貝沙坦氫氯噻嗪片、酒石酸美托洛爾和阿卡波糖。

　　查體 血壓130/80 mmHg，體質指數（BMI）30 kg/m2。麵色偏黃，鞏膜無黃染，口唇無發紺。心音強弱不等，律不齊，心率80次/分，各瓣膜區未聞及雜音和異常心音。雙下肢輕度浮腫。

　　輔助檢查 血常規：白細胞 4×109/L，紅細胞 5.0×1012/L，血紅蛋白13 g/dl；

　　血脂：總膽固醇（TC）5.6 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）膽固醇3.5 mmol/L，甘油三酯（TG）3.8 mmol/L；

　　肝功：丙氨酸氨基轉移酶（ALT） 40 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST） 38 U/L；

　　腎功：尿毒氮（BUN） 9.8 mmol/L,，肌酐（Cr） 136 μmol/L；血尿酸 569 mmol/L，尿蛋白（-）。

　　心電圖：房顫律，心率80次/分，胸前導聯T波4~6 輕倒置，ST段4~6下移0.05 mv。

　　超聲心動圖：左房大，餘房室腔結構正常，室壁運動正常，二尖瓣輕度反流，左室舒張功能減低，左心室射血分數（LVEF）60%。

　　診斷 冠心病 初發勞力型心絞痛、心律失常-房顫、高血壓病3期極高危、2型糖尿病、腎功能不全氮質血症期、高尿酸血症。

　　治療 予降壓、降糖、降脂、雙聯抗血小板、抗凝及硝酸酯類藥物擴血管等冠心病強化治療，患者心絞痛症狀明顯緩解。

　　目前的問題是，患者的高尿酸血症如何治療？

　　血尿酸與心血管疾病

　　近20年來，多個大規模前瞻性臨床研究證實，無症狀高尿酸血症（HUA）是心血管疾病的危險因素，血尿酸水平與全因和心血管死亡密切相關。芝加哥心髒研究、美國第一次全國健康與營養調查（NHANES）、MONICA研究及比克（Bickl）等的研究均發現，在校正傳統心血管危險因素和利尿劑使用後，無論性別，尿酸是普通和冠心病人群全因和心血管死亡的獨立危險因素。最近，我國台灣潘（Pan）等研究亦發現，血尿酸水平是台灣普通、低危和高危人群全因及心血管死亡的獨立危險因素。

　　血尿酸與高血壓

　　1879年，穆罕默德（Mohamed）首次提出血尿酸參與高血壓的發生發展。

　　1889年，黑格（Haig）提出低嘌呤飲食可做為預防高血壓的手段。

　　1990年以後，多個心血管流行病學研究證實，血尿酸是高血壓發病的獨立危險因素，血尿酸水平每增加59.5 μmol/L，高血壓發病相對危險增加25%。

　　今年發表於《關節炎護理與研究》（Arthritis Care Res）雜誌上的一篇薈萃分析亦證實，在校正傳統高血壓危險因素後，血尿酸水平每增加60 μmol/L，高血壓發病相對危險增加13%。

　　臨床小樣本研究發現，高尿酸血症患者通過降低血尿酸，可降低高血壓發病率。

　　血尿酸與心肌梗死

　　4項大規模前瞻性臨床研究（MRFIT、PIUMA、Rotterdam和美國worksite研究）均顯示，血尿酸水平是急性心肌梗死的獨立危險因素。但MONICA研究顯示，血尿酸並不能預測急性心肌梗死和心絞痛發病。今年一項薈萃分析顯示，在去除潛在混淆因素後，冠心病發病和死亡相對風險分別增加9%和16%，提示HUA與冠心病發病和死亡弱相關。

　　血尿酸與心力衰竭

　　最近，日本心力衰竭注冊研究結果顯示，心力衰竭患者HUA患病率為56%，在校正多種已知影響心力衰竭預後的危險因素後，高尿酸是全因和心血管死亡的獨立預測因素，其風險比（RR）分別為1.413和1.399，提示血尿酸升高與心力衰竭不良預後獨立相關。小樣本臨床研究也發現，降低心力衰竭患者的血尿酸水平，可改善心力衰竭患者的預後。

　　尿酸與腎髒疾病

　　除尿酸結晶沉積導致腎小動脈和慢性間質炎症加重腎損害外，許多流行病學和動物研究顯示，尿酸使腎小球入球小動脈發生微血管病變，引起慢性腎髒疾病。日本兩項大規模前瞻性研究證實，尿酸與腎髒病變發生發展相關。血尿酸＞476 μmol/L（8.5 mg/dl ）者腎衰竭風險較血尿酸在298 ～381 μmol/L（5.0～6.4 mg/dl）者增加8倍。血尿酸男性≥420 μmol/L （7.0 mg/dl）、女性≥357 μmol /L（6.0 mg/dl ）者，發生終末期腎病風險分別增加4倍和9倍。但據目前研究結果，血尿酸與腎衰竭的關係僅發生於基線腎功能正常人群，對於基線腎功能受損人群，血尿酸與腎衰竭進展無相關。因此，與其他心血管危險因素相同，早期幹預HUA可更有效減少並發症發生。

　　心血管疾病合並HUA治療

　　研究進展

　　LIFE和GREACE研究間接提示了藥物降低血尿酸水平對心血管終點事件的影響。但該兩項研究均非專門評價血尿酸水平降低對心血管疾病預後影響的研究。

　　坎比（Kanby）等的研究顯示，對HUA患者給予別嘌醇治療，可顯著改善其血壓、血尿酸和Ccr。

　　一項納入30例新診斷為高血壓病1期合並輕度HUA青少年患者的研究顯示，與安慰劑相比，別嘌醇可顯著降低患者血壓（收縮壓降低0.8 對6.3mmHg，舒張壓降低 0.3 對4.6 mmHg），2/3接受別嘌醇治療患者血壓恢複正常。

　　一項納入169例接受冠狀動脈旁路移植術患者的研究顯示，與術前未應用別嘌醇治療者相比，別嘌醇組患者術後心髒功能顯著改善且死亡率降低，但非致命性並發症增加。

　　魏（Wei）等的研究納入4785例長期服用別嘌醇的心力衰竭患者，結果顯示，與低劑量相比，服用高劑量者死亡風險更低。另一項納入80例心力衰竭伴HUA患者的研究顯示，與僅予標準抗心力衰竭治療者相比，加用別嘌醇300 mg/d者紐約心髒病學會心功能分級、LVEF、左心室舒張末期內徑、6分鍾行走試驗改善情況均顯著優於前者，提示別嘌醇能明顯改善心力衰竭患者的心室重構，提高心力衰竭患者的運動耐量。

　　然而，降尿酸治療能否做為降低心血管終點事件的有效措施，尚缺乏高質量的循證醫學證據。

　　本患者治療措施

　　改善生活方式 患者為老年人，無痛風但有HUA，且伴高血壓和糖尿病，平素缺乏運動，清淡飲食。建議低嘌呤飲食（表），以甲類食物為主，中量減少乙類食物，嚴格控製丙類食物攝入；飲水量≥1500 ml/d；中等強度有氧運動≥30 min/d，推薦步行（速度以患者能耐受為準），控製體重（BMI<24 kg/m2）。

　　積極治療其他代謝性危險因素 在治療高血壓、高血脂、高血糖及肥胖時，應避免應用升高尿酸水平藥物，如利尿劑（尤其噻嗪類）、皮質激素、胰島素、環孢菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺及煙酸等。

　　患者應停用厄貝沙坦氫氯噻嗪片，單用血管緊張素受體拮抗劑或加用其他類降壓藥。因雙下肢浮腫，患者須服利尿劑，首選非噻嗪類。阿司匹林亦可影響尿酸代謝，但僅＞300 mg/d時影響較顯著，故為預防心血管事件，可繼續服用。同時，患者須服用堿性藥物並增加飲水量，保證尿量≥1500 ml/d。

　　藥物治療包括增加尿酸排泄、堿化尿液和抑製尿酸合成三類。

　　增加尿酸排泄者包括苯溴馬隆、丙磺舒和磺吡酮等，後兩者僅用於腎功能正常患者，苯溴馬隆可用於Ccr>20 ml/min的腎功能不全患者。用藥時應定期監測清晨第一次尿pH值及肝腎功能，有尿酸結石者慎用。

　　碳酸氫鈉可堿化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸水平。將尿pH維持於6.2～6.9，有利於尿酸鹽結晶溶解及經尿液排出，尿pH≥7.0易形成草酸鈣及其他類結石。

　　抑製尿酸合成代表藥物為別嘌醇，通過抑製黃嘌呤氧化酶，減少體內尿酸生成。使用時每2周監測血尿酸水平，至血尿酸正常後減量，以最小有效量維持。腎功能下降時達到能耐受的最低有效劑量即可，Ccr<15 ml/min 者禁用。同時，注意監測過敏反應、肝腎功能和血常規，有過敏史、嚴重肝功能不全和血細胞低下者禁用。

    

　　(北京大學人民醫院心髒中心 丁榮晶)