典型病例引出致盲原因疑問
一例女性患者，59歲，因“發現血糖升高19年，視物模糊1年，加重2周”就診。患者19年前被診斷為2型糖尿病，經口服降糖藥治療後，血糖控製較理想，糖化血紅蛋白（HbA1c）為6.5%。由於患者糖尿病病程較長，故糖尿病視網膜病變可能性大，建議其進行眼科檢查。眼底檢查結果提示為“糖尿病視網膜病變Ⅴ期”，並經眼底熒光血管造影和超聲檢查確診。
體格檢查除了甲狀腺觸及小結節，表麵略不規則外，其餘均正常。實驗室檢查發現敏感促甲狀腺激素（sTSH）為7 mU/L。總甲狀腺素正常，總膽固醇為5.69 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為3.62 mmol/L，且抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）為陽性。追問病史，患者十多年前開始出現疲勞等輕微症狀，但未引起重視，因此從未就診。
血糖控製較理想的2型糖尿病患者緣何罹患嚴重的糖尿病視網膜病變？異常的甲狀腺功能檢查結果是否與致盲有關？欲解答上述疑問，醫生必須對糖尿病視網膜病變的致盲因素有清晰的了解和認知。
常見致盲因素分析
糖尿病性視網膜病變能導致雙眼不可逆性失明（圖）。增殖性糖尿病視網膜病變是糖尿病性視網膜病變的最嚴重階段，致盲率極高。糖尿病患者致盲風險較正常人群高25倍。
糖尿病導致的高血糖本身無疑是視網膜病變的決定因素，而血糖還受到糖尿病病程、青春期和妊娠等觸發因素的影響。此外，未接受適當的眼科檢查也會導致糖尿病患者致盲風險升高。我們既往的研究已證實，糖尿病患者的年度眼底檢查極為重要。無視網膜病變的糖尿病患者2年視網膜病變的累計患病率為21.2%，而輕中度視網膜病變患者2年後進展為威脅視力的糖尿病視網膜病變（STDR）的累計發生率為36.7%。
SCH亦可致盲
除血糖以外的常見危險因素包括：遺傳易感性、血壓、血脂、吸煙和其他疾病狀態等，其中亞臨床甲狀腺功能減退症（SCH）是我們新發現的糖尿病視網膜病變的致盲因素，相關研究發表於《糖尿病護理》[Diabetes Care 2010, 33（5）: 1018]雜誌。
我們對1170例2型糖尿病患者進行甲狀腺功能篩查，其中127例患者合並甲狀腺功能減退（甲減），將這些患者與200例隨機選取的甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者進行比較，並將重度以上非增殖性視網膜病變者歸為STDR。
結果顯示，亞臨床甲減組患者嚴重視網膜病變的患病趨勢顯著高於甲狀腺功能正常組，且亞臨床甲減組患者視網膜病變（尤其是STDR）患病率顯著升高[比值比（OR）為4.15，95%可信區間（CI）為2.17~7.96，P=0.000]。甲狀腺激素水平在2.0~4.0 mU/L者的STDR患病率顯著低於0.4~2.0 mU/L者（P=0.008）。
上述結果表明，2型糖尿病伴亞臨床甲減與STDR風險升高有關。
圖 糖尿病視網膜病變示意圖
SCH相關臨床問題解惑
SCH在臨床上常見嗎？
SCH是一種實驗室診斷，指血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高，而遊離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和遊離甲狀腺素（FT4）水平正常的臨床狀態。從患病情況看，女性較男性易發生SCH，且患病率隨年齡增長而逐漸升高。人群中女性SCH患病率約4%~8.5%，男性約2.8%~5.7%。女性TSH水平在6 mU/L以上的幾率（7.5%）是男性（2.8%）的3倍，且45歲以上者更明顯，60歲以上女性SCH患病率可高達20%。
此外，2005年發表於《臨床內分泌與代謝雜誌》（J Clin Endocrinol Metab）的一篇文章指出，“較窄的TSH參考值範圍的證據令人信服”。原先的正常人群中混雜著甲狀腺功能異常的個體（尤其是橋本甲狀腺炎）。美國國家科學院臨床生物化學實驗室指南提出，95%以上的正常個體TSH水平低於<2.5 mU/L，其餘的較高部分是離群分布的，其中大多數個體可能是橋本甲狀腺炎或其他原因引起的TSH升高。證據之一在於，非裔美國人橋本甲狀腺炎發病率非常低，其平均TSH水平為1.18 mU/L，他們可能是真正的甲狀腺功能正常人群。
SCH預後如何？
臨床甲減 多數SCH進展為臨床甲減的速度緩慢，僅老年或甲狀腺自身抗體陽性者風險較高。
血脂異常 薈萃分析顯示，接受SCH治療可以使總膽固醇平均水平降低0.2 mmol/L，平均LDL-C降低0.26 mmol/L。
心血管預後 澳大利亞Busselton健康研究結果表明，SCH人群較甲狀腺功能正常人群冠心病患病率顯著升高（校正後的比值比為1.8），且心血管和冠心病死亡風險也顯著升高（風險比分別為1.5和1.7）。
SCH需要治療嗎？
目前對於SCH是否需要替代治療尚無統一意見（表）。主張對SCH進行臨床觀察者認為，SCH患者使用左旋T4（L-T4）替代治療後，與SCH狀態相比，甲狀腺功能正常狀態的血脂水平、左室收縮功能、心率均無顯著差異。替代治療對於年輕SCH患者是否有益尚未明確，但其可能對年齡較大、合並室上性期前收縮的患者造成不良反應。主張替代治療者則認為，SCH顯著升高心血管疾病發病與死亡風險，明顯損傷左室舒張功能，但替代治療能減少上述風險，並有益於逆轉異常的左室舒張功能。對於體質指數低、冠心病病史短、基線膽固醇水平高的SCH患者，替代治療能明顯改善血脂，進而帶來心血管獲益。
綜合國內外研究結論，SCH可分為以下2種情況進行治療：對於TSH水平高於10 mU/L的患者，TPO-Ab陽性或甲狀腺腫大者，主張以L-T4 替代治療，一般以25～50 μg劑量起始，每6～8周監測TSH 水平以調整藥物劑量。對於TSH水平在4.5～10 mU/L者，一般無需治療，但每6～12個月需監測甲狀腺功能，一旦TSH 水平高於10 mU/L，應立即考慮替代治療。一般小劑量左旋甲狀腺素即可維持TSH 水平在正常範圍內。對於合並缺血性心髒病的老年患者，替代治療更應謹慎，並在治療前對心律失常、心絞痛、心肌梗死風險進行充分評估。
■ 鏈接：相似研究，結果有別
● 台灣一項研究入選了588例2型糖尿病患者，檢測其血清TSH及遊離甲狀腺素水平，通過橫斷麵研究來調查腎病及視網膜病變患病率，並通過縱向研究對隨訪期間內（4年）心血管事件發生風險、心血管死亡率及總死亡率進行評估。結果顯示，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲減患者糖尿病腎病發生率顯著升高（OR為3.15，95% CI為1.48~6.69），而糖尿病視網膜病變發生率無明顯差異（OR為1.15，95% CI為0.59~2.26）。在（44.0±7.4）個月的隨訪期間，51例患者發生了心血管事件。校正年齡、性別、HbA1C、其他標準心血管疾病危險因素及藥物治療的混雜因素後，合並亞臨床甲減的2型糖尿病患者心血管疾病風險顯著升高（OR為2.93，95% CI為1.15~7.48），而校正尿蛋白/肌酐比值後，兩者風險無顯著差異（OR為2.06，95% CI為0.67~6.36），心血管相關死亡率及總死亡率也未因甲狀腺功能不同而產生顯著差異。結論指出，合並亞臨床甲減的2型糖尿病患者罹患腎髒及心血管疾病的風險有所升高，但視網膜病變風險並未升高。研究同時還提示，此類患者心血管疾病風險升高可能由腎髒病來介導。研究發表於《糖尿病醫學》[Diabet Med 2007, 24（12）: 1336]雜誌。
● 上海交通大學附屬第一人民醫院內分泌代謝科對382例2型糖尿病患者的臨床資料進行回顧性分析後發現，2型糖尿病患者合並SCH的幾率為15.7%，合並亞臨床甲減組患者心血管疾病和糖尿病腎病發病率高於無亞臨床甲減組（P<0.05），但兩者糖尿病視網膜病變發生風險無顯著差異（OR為1.1，P=0.67）。研究提示，亞臨床甲減是糖尿病腎病的獨立危險因素（OR為1.9，P<0.05）。該研究發表於《中華內分泌代謝雜誌》[Chin J Endocrinol Metab 2010， 26（4）： 304] 。
