阿斯法・比東等 美國波士頓市哈佛醫學院布裏格姆和婦女醫院內科
一位31歲男子因左肩疼痛到急診部就診。當天早些時候，他被背包的背帶絆倒，並且立即感到左肩周劇痛，沒有感覺異常或頸痛。體檢結果顯示肱骨頭上方有骨性壓痛點，疼痛導致活動範圍受限，有撚發音。肩部X線片顯示左肱骨有嵌入性骨折和骨質減少的證據（圖1）。
這名男性有左肱骨的創傷性骨折，並且醫師發現他有骨質減少的X線片證據。X線平片對骨質丟失不敏感，在這種成像檢查中發現骨質減少的事實，提示有大量骨丟失，需要正式評估骨密度（例如采用雙能X線吸收法測量）。在<50歲的男性病人中，當懷疑骨質減少時，仔細收集病史很重要。主要內容應包括如下問題：骨折和骨折發生的情況，兒童期的生長和青春期發育，使用的藥物，對各個係統進行全麵檢查，篩查全身性疾病（特別是有可能擾亂骨穩態或骨形成的內分泌、胃腸道、血液、腎髒和遺傳病），以及骨折或全身性疾病的家族史。
病人自稱青春期發育正常，但童年時體重過輕，並且很難增加體重。他在成人期仍然消瘦，直到2年前，他無意中增加了20磅（9 kg），後來一直保持這個體重。他的飲食或鍛煉方式沒有變化。他報告有慢性疲勞、全身無力、性欲減退，並且容易出現淤斑。他報告沒有腹瀉、口腔潰瘍、關節痛或皮疹。他未曾參與過度運動或身體接觸性運動，也沒有提示存在進食障礙的病史。其病史中值得注意的是股骨、肘和腕的多次骨折，未進行過既往評估。其他病史包括心包炎、勃起功能障礙、鼓膜穿孔、高血壓、視網膜撕裂伴早期部分性脫離、近視、脊柱後凸側彎、β地中海貧血特征和食管反流。該患者是1名大學研究生。他不服用任何藥物。他每日吸10支煙，不飲酒，也不使用違禁藥。父母親和他36歲的哥哥均無骨折史，他的母親有甲狀腺功能減退和纖維肌痛，他的父親有黑素瘤和良性前列腺肥大。
患者的骨折史應促使我們詳細評估已知的創傷原因或隱匿性創傷原因（例如虐待），並開始進行代謝和遺傳學評估。如果雙能X線吸收法檢查確診為重度骨質減少或骨質疏鬆症，則必須進行骨丟失繼發性原因的評估。
體檢時，病人似乎因骨折而有輕度不適。他的身高為175 cm，體重76 kg，體質指數（體重的公斤數除以身高米數的平方）為24.9。他的血壓為134/98 mm Hg，其脈搏為86次/分鍾而且規律。他沒有滿月臉或鞏膜變色。瞳孔等大，對光有反應。口咽和牙齒看似正常。頸部、腋下或腹股溝區沒有淋巴結腫大。甲狀腺大小正常，沒有結節。聽診時肺野清晰。不存在男子乳腺發育。心髒檢查顯示最強搏動點無移位，心率和心律規律，無雜音、摩擦音或奔馬律。背部檢查顯示胸椎脊柱後凸和側凸。左肋後部可觸及多個壓痛區。腹軟，無壓痛，腸鳴音正常，沒有肝脾腫大或腫物。雙側睾丸大小正常。皮膚蒼白，左肩部有多個痣和淤斑。我們沒有觀察到皮紋或皮疹。肩部檢查因病人疼痛而受限，但左臂的神經和血管結構似乎完好。反射正常，而且沒有近端肌無力和關節鬆弛或活動過度。
體檢沒有顯示內分泌或遺傳病的明顯體征。然而，病人確實有脊柱後凸側彎的證據，提示過去可能發生過脊椎壓縮性骨折。
白細胞計數為7710/mm3，血細胞比容為41.5%，平均紅細胞容積為60μm3，血小板計數為233000/mm3。血尿素氮水平為15 mg/dl（5.4 mmol/L），肌酐1.1 mg/dl（97μmol/L），鈣8.8 mg/dl(2.2 mmol/L)，白蛋白4.5 g/dl，磷酸鹽3.6 mg/dl(1.2 mmol/L)。除天冬氨酸轉氨酶水平輕度升高（53 U/L，正常範圍為7～52 U/L）以外，電解質和肝功能結果正常。總蛋白和促甲狀腺素水平正常。25-羥維生素D水平為35 ng/ml(87 nmol/L)[正常範圍為25～80 ng/ml(62～200 nmol/L)]，甲狀旁腺激素水平為56 pg/ml(正常範圍為11～80 pg/ml)。清晨皮質醇水平為11.7μg/dl(322.8 nmol/L) 。尿液分析正常。清晨總睾酮水平為1569 pg/ml(5440 pmol/L)[正常範圍為2220～6650 pg/ml（7697～23056 pmol/L）]。黃體生成素水平為3.2 mU/ml(正常範圍為1.7～8.6 mU/ml)，卵泡刺激素水平為1.7 mIU/ml(正常範圍為3.1～12.2 mIU/ml)。
病人曾接受過1次左肱骨頭的切開複位術和內固定術，沒有出現並發症。醫師給他開具了嗎啡和羥考酮的處方用來止痛。醫師采用靜態組織形態測量法，對術中切除的骨碎片進行代謝性骨病的評估。骨髓中含有脂肪壞死、反應性梭形細胞和肉芽組織，這些檢查所見符合反應性改變。根據這些檢查所見不能作出明確的診斷。術後的雙能X線吸收測量顯示，脊柱T評分為 -4.4，髖部T評分為 -2.7，股骨頸T評分為 -3.1。
該例病人的雙能X線吸收測量掃描顯示為骨質疏鬆症（即T評分比同性別健康成人的平均分數低2.5 SD以上）。該患者的骨質疏鬆嚴重，診斷時年齡較小，有多處骨折史，表明有某種繼發性原因。
一個值得注意的實驗室檢查異常是總睾酮水平低，而黃體生成素水平正常，卵泡刺激素水平低於正常，這些都與睾酮水平低不一致。
除了上麵提到的診斷，還應考慮到其他潛在的全身性疾病可能是導致病人骨丟失的原因。
多發性骨髓瘤在該病人的這一年齡極為罕見，而且鑒於他的血清總蛋白水平正常，不太可能是多發性骨髓瘤。其他需要考慮的罕見病包括肥大細胞增生症和高鈣尿症。我們還應針對異常的骨礦化、病理性骨折（或即將發生的骨折）以及溶骨性病變進行X線評估。
門診複測的清晨睾酮水平正常，為3356 pg/ml(11635 pmol/L)。過夜地塞米鬆抑製試驗、24小時尿鈣和1,25-二羥維生素D水平正常。血清和尿蛋白電泳結果以及胰島素樣生長因子1（生長調節素C）水平正常。肌內膜和組織轉穀氨酰胺酶抗體陰性。纖溶酶水平正常。骨骼檢查顯示胸椎有多發壓縮性骨折，沒有任何溶骨性病變（圖2）。病人接受利塞膦酸鹽（risedronate，35 mg/周）、碳酸鈣（600 mg，1日2次）和維生素D2（50000 IU/周）治療6周，隨後聯用鈣（500 mg）和維生素D3（200 IU），1日2次。
睾酮水平正常，可除外性腺功能減退症導致的骨質疏鬆症。其餘的實驗室檢查結果也無揭示性作用。骨骼檢查支持存在嚴重的骨質疏鬆症，但未顯示有可能導致骨質疏鬆症的惡性病變。
我們需要了解更多病史，應特別關注病人以前骨折的情況，以及外延家庭中的代謝或遺傳性骨病。
在回答內分泌科醫師提出的重點問題時，病人回憶起青少年期間彈奏樂器時，曾發生過多次小的手指骨折。他報告稱，大約10年前，有一次他在地上滾動時，曾發生過輕微創傷導致的肋骨骨折。他還說一位牙科醫師曾告訴他，他的“牙釉質薄。”
輕微創傷導致多次骨折以及牙釉質薄的病史，加上視網膜撕裂和鼓膜穿孔的病史，提示是一種見於成骨不全的特殊膠原纖維缺陷。埃勒斯-當洛綜合征（皮膚彈力過度綜合征）或馬凡綜合征（先天性晶狀體脫位―蜘蛛指綜合征）的可能性較小，因為病人的身材相對正常，而且沒有關節活動過度和心髒雜音。此時，我打算建議對他進行成骨不全的膠原基因測序。他的父母也應接受骨密度檢測和遺傳學試驗。
病人接受了成骨不全的檢查和Ⅰ型膠原基因（COL1A1和COL1A2）測序。以前曾有人報告過與成骨不全相關的（基因）突變，我們對這些突變的評估結果陰性，但在2個膠原基因中檢出了突變。他父親的骨密度正常，他母親有輕度骨質減少，髖部的T評分為 -1.1，脊柱的T評分為 -1.7。病人的父母未接受遺傳學試驗。
臨床上經常作出成骨不全的診斷而沒有相應的遺傳學信息。初次基因分型不能確診成骨不全，盡管基因分型有可能符合成骨不全的診斷。此外，這2種氨基酸改變可能都與新發現的突變一致，這類突變可在60%的成骨不全病例中被檢出。在一種成纖維細胞膠原合成測定法中，病人膠原纖維的功能試驗，可以更好地顯現氨基酸改變的生理學後果的特征，而且是一種可接受的確診成骨不全的方法。
為了進行成纖維細胞的功能測試，我們進行了一次皮膚活檢，結果顯示，1型前膠原的產生減少。該檢查所見與病人正常發育、正常身高和始於童年後期骨折的臨床病史相結合，符合1型成骨不全的診斷。因為他每周口服利塞膦酸鹽有胃腸道副作用，所以，開始每年輸注1次唑來膦酸（2 mg, 靜脈輸注）。啟動二膦酸鹽治療後10個月，複查的雙能X線吸收法測量結果顯示,脊柱、股骨頸或全髖的骨密度沒有顯著變化，但轉子骨密度顯示改善了4.3%。在開始上述治療以來的36個月期間，他沒有再發生骨折，並且他的骨痛有所減輕。
評論
雖然婦女骨質疏鬆症比男子更常見，但它是婦女和男性中殘疾和死亡的一個重要原因。據報告，在美國，骨質疏鬆症累及200萬男性，其中75%的患者>65歲1。原發性骨質疏鬆症的特征是年齡相關性或特發性骨丟失，後者導致骨量減少和小梁骨結構變薄。男性繼發性骨質疏鬆症的原因範圍寬泛，最常見的3種原因是使用皮質類固醇、過度飲酒和性腺功能減退。其他不太常見的繼發性原因包括維生素D缺乏、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、某些藥物、慢性肝病、腎衰、惡性病、使用煙草以及庫欣綜合征2。我們應在年輕病人中廣泛尋找繼發性原因，並應將遺傳性膠原病考慮在內。
成骨不全是一種膠原產生有障礙的遺傳病（1型最常見），發生率約為1例/20000個活產兒3。成骨不全被分類為8個主要的變異體和多個亞變異體，範圍從較輕微的表型表現到致死性突變。多數成骨不全病人有編碼1型膠原α鏈的COL1A1和COL1A2基因突變4。產生異常的α鏈或α鏈數量減少，導致骨變薄和礦化不足，這導致頻繁骨折。異常的膠原α鏈還涉及到見於鞏膜、鼓膜、皮膚和其他膠原含量高的組織中的改變。
（N Engl J Med 2009;361: 74-9. July 2,2009）（蔣鴻鑫 譯）
（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷24期。）
