病曆簡介

　　病史　患者男性，45歲，間斷皮膚、鞏膜黃染4年。患者4年前無明顯誘因出現皮膚、鞏膜黃染，伴尿色加深、乏力、睡眠不佳，無惡心、嘔吐、厭油、納差等症狀，無大便顏色改變。 當地醫院檢查顯示，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為55 U/L、總膽紅素（TBIL）為35μmol/L，未查直接膽紅素（DBIL），血常規及腹部B超無明顯異常。患者口服甘草酸二銨、茵梔黃口服液10天後，複查ALT、TBIL，結果均正常。 2年前，患者連續飲酒1個月，每日飲38度白酒約250 ml，再次出現皮膚、鞏膜黃染，伴尿色加深、間斷惡心，無嘔吐。患者於當地醫院查生化：ALT正常，TBIL為35 μmol/L，診斷為“毛細膽管炎”，囑患者戒酒，未予特殊治療。之後患者偶飲少量啤酒。 1月前患者飲白酒3天，每日飲38度白酒約250 ml，再次出現皮膚、鞏膜黃染。 2周前在我院接受檢查。血常規：白細胞（WBC）4.02×109/L，血紅蛋白（HGB）為148 g/L,血小板（PLT）為160×109/L；尿常規：尿膽紅素、尿膽原陰性，蛋白為0.25 g/L。生化：ALT為21 U/L，AST為21 U/L，白蛋白（ALB）為44.4 g/L，TBIL為34.5μmol/L，DBIL為7.8 μmol/L。腹部B超：脂肪肝（輕度）。　為進一步診治，以“黃疸原因待查”收入院。 患者自發病後，無發熱，無腰痛及醬油色尿，無柏油樣及陶土樣大便。　

　　患者既往體健。否認高血壓、糖尿病、冠心病病史。無輸血史及手術史。否認肝炎病史及密切接觸史。飲酒史如前述。家族成員無類似疾病史。　

入院查體

　　全身皮膚輕度黃染，無肝掌及蜘蛛痣。鞏膜輕度黃染。雙肺呼吸音清，未聞及幹濕音。心界無擴大，心率為72次/分，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。周圍血管征陰性。腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛、肌緊張，肝、脾肋下未觸及，肝區無叩擊痛，移動性濁音陰性。　

入院分析　

　　該患者為中年男性，無肝病家族史，無慢性肝炎病史，以反複出現皮膚、鞏膜黃染為主要表現，發作多與飲酒密切相關，一般狀況尚可，TBIL水平輕度升高，且以間接膽紅素（IBIL）升高為主，轉氨酶和ALB正常，HGB正常，結合現有輔助檢查結果，診斷分析如下。　

黃疸原因分析　

　1.吉耳伯特綜合征（Gilbert綜合征）　該病屬於遺傳性高膽紅素血症，以非結合型膽紅素（IBIL）升高為主，臨床表現為長期間歇性輕度黃疸，部分患者可有乏力、消化不良、肝區不適等症狀，多不伴肝脾腫大。黃疸呈波動性，常因應激、勞累、飲酒、感染、饑餓等因素加重或誘發。　

　　本例患者反複出現皮膚、鞏膜黃染，黃疸多於飲酒後加重，TBIL水平為35 μmol/L左右，IBIL比例接近80%，Gilbert綜合征的可能性大，可行饑餓試驗、苯巴比妥試驗等協助診斷，必要時可進行相關基因檢測。　

　　2. 溶血性黃疸　該病患者可有引起溶血的相關病史，如輸血、用藥及感染等，急性溶血有寒戰、高熱、腰痛及乏力等症狀，慢性溶血伴有肝脾腫大，血清TBIL水平常小於85 μmol/L，其中IBIL>80%，血常規提示血紅蛋白下降、網織紅細胞增加。　

　　本例患者一般狀況良好，無發熱、乏力、腰痛、醬油色尿等表現，血常規未提示HGB水平降低，考慮該診斷可能性小，入院後完善網織紅細胞、抗人球蛋白等溶血相關檢查協助鑒別。　

　　3. 酒精性肝病　長期大量飲酒，每日純酒精攝入量超過40 g、連續5年以上可引起肝功能損傷，生化檢查結果中轉氨酶、膽紅素升高，表現為肝細胞性黃疸。 本例患者兩次大量飲酒持續時間為1個月和3天，時間較短，不符合酒精性肝病的診斷標準，入院後可做肝活檢協助鑒別。　

　　4. 旁路性高膽紅素血症　本病特點是青少年期出現慢性、波動性的黃疸，伴有脾髒腫大，血清TBIL水平在374~1105μmol/L間波動，以IBIL升高為主，外周血網織紅細胞增多，糞和尿內的尿膽原顯著增多，肝活檢可見肝小葉邊緣區的肝細胞和枯否細胞內含有較多含鐵血黃素顆粒。 本例患者膽紅素水平輕度升高，與本病不符，入院後查網織紅細胞和肝活檢協助鑒別。　

　　5. Ⅱ型克裏格勒-納賈爾綜合征（Crigler-Najjar綜合征）　該病以皮膚、鞏膜黃染為主要表現，無特異症狀，也無皮膚瘙癢，肝脾不腫大。血清TBIL水平在102～427 μmol/L範圍內波動，肝活檢組織學正常。 本例患者膽紅素水平輕度升高，與本病不符。　

　　6. 慢性病毒性肝炎　本例患者否認既往慢性肝炎史，無輸血及手術史，該診斷可能性較小，入院後查乙肝病毒表麵抗原（HBsAg）、丙肝病毒抗體除外該診斷。　

脂肪肝　患者入院2周前在我院接受腹部B超檢查，結果提示“脂肪肝（輕度）”，該診斷成立。　

初步檢查及結果

　　血常規　WBC為4.02×109/L，RBC為4.85×1012/L，HGB 為148 g/L，PLT為160×109/L，網織紅細胞的百分比為1.32%。　

　　尿常規　尿膽原、尿膽紅素、尿蛋白及隱血均為陰性。　

　　生化學　血清ALT為28 U/L，AST為21 U/L，γ穀氨酰轉移酶（GGT）為17 U/L，ALB為43.2 g/L，TBIL為28.9 μmol/L，DBIL為6.7 μmol/L。　

　　自身抗體等　抗人球蛋白綜合試驗結果為陰性。自身抗體包括抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體（LKM）、可提取性核抗原（ENA）抗體、抗核抗體（ANA）檢查也均為陰性。 血銅藍蛋白及α1抗胰蛋白酶結果均在正常範圍內。　

　　免疫學　C反應蛋白為1.00 mg/L，類風濕因子為20.0 IU/L，免疫球蛋白（Ig）A為2.15 g/L，IgG為10.5 g/L，IgM為1.20 g/L，補體C3為 0.972 g/L，補體C4為0.185g/L，上述結果均在正常範圍內。HBsAg及丙肝病毒抗體均為陰性。　

　　胸片　胸部無活動性病變。　

　　根據患者病史、臨床症狀及各種檢查結果，不支持溶血性貧血、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等原因導致的膽紅素升高，考慮患者黃疸原因為Gilbert綜合征可能性大。　

　　進一步檢查結果　為進一步明確黃疸原因，行B超引導下肝組織學活檢穿刺術，並作饑餓試驗及相關基因檢測。　

　　組織學檢查　肝穿刺的病理結果為，鏡下可見肝穿組織小葉結構清晰，肝板排列規整，中央靜脈周圍肝細胞內脂褐素稍多，小葉內未見明顯壞死灶，彙管區無擴大或炎症（圖1）。

　　圖1 肝穿組織病理學檢查結果

圖2 UGT1A1基因檢測結果　

　　饑餓試驗　該試驗是進食低熱量飲食2天。該患者在試驗前TBIL為39 μmol/L，其中IBIL 為31.1 μmol/L，在試驗第2天，TBIL為52.6 μmol/L，其中IBIL為41.9 μmol/L），在試驗結束後，TBIL為58.6 μmol/L，其中IBIL為47.5 μmol/L。　

　　利福平試驗　試驗前TBIL為 57.3 μmol/L，其中IBIL為45.4 μmol/L，口服利福平600 mg 4小時後，TBIL 為78.3 μmol/L，其中IBIL 為61.7 μmol/L。　

　　基因檢測　尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)1A1基因啟動子突變（圖2）。　

診斷及治療經過　

　　根據患者病史、症狀、肝活檢及基因檢測、饑餓試驗結果，診斷為Gilbert綜合征。未給予患者特殊治療，安慰患者情緒，消除顧慮，囑其避免勞累、飲酒，改善生活方式，須接受肝功能監測。

分析與討論

　　遺傳性高膽紅素血症是由肝細胞對膽紅素的攝取、結合和排泄缺陷所致，可分為非結合（間接）和結合（直接）高膽紅素血症兩類，包括Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、羅特爾綜合征（Rotor綜合征）、杜賓-約翰遜綜合征（Dubin-Johnson綜合征）和旁路高膽紅素血症等，以Gilbert綜合征最為常見。

　　Gilbert綜合征於1901年由吉爾伯特（Gilbert.A）首先報告，其主要臨床特點是波動性非結合膽紅素升高，症狀輕微或無症狀。西方國家文獻報告的Gilbert綜合征發病率約為3%～12%。亞洲國家發病率也較高，但未見到相關流行病學資料。在我國，近年來由於健康體檢的普及，發病率較過去上升。

Gilbert綜合征臨床特點

　　1. 多數病例無明顯症狀 多數患者無明顯症狀，常於體檢或患其他疾病時被發現，部分病例可有乏力、消化不良、肝區不適。肝脾無腫大或輕度腫大。

　　2. TBIL水平呈波動性升高 TBIL水平一般介於25.5～51 μmol/L（1.5～3.0 mg/dl）之間，最高可達85.5 μmol/L（5.0 mg/dl），呈波動性升高，常因饑餓、勞累、應激、飲酒、感染、劇烈運動、妊娠和月經期而增加。對於本例患者，兩次膽紅素水平升高均與飲酒有一定關係。

　　3. 實驗室檢查 患者血清TBIL水平升高以IBIL水平升高為主，其他常規肝功能試驗和血清酶測定均正常，尿內膽紅素陰性，尿膽原含量正常。肝組織學檢查基本正常，少數病例肝內脂褐素沉著，或滑麵內質網肥大。

Gilbert綜合征發病機製

　　1. 代謝障礙機製 代謝障礙發生機製主要包括非結合膽紅素向肝細胞內的轉運障礙，由非結合膽紅素轉化為結合膽紅素的障礙以及紅細胞壽命縮短所致的輕度溶血。 試驗證明，患者的非結合膽紅素自血中向肝髒的轉運能力僅相當於正常人的1/3左右。患者肝細胞內質網內膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）活力僅為正常人的20%～30%左右，非結合膽紅素的葡萄糖醛酸化修飾過程發生障礙及血清非結合膽紅素升高而導致黃疸的發生。 有文獻報告，少數患者雖然無溶血性貧血的表現，但紅細胞壽命縮短，可有紅細胞數量增多，或脾髒輕度增大。

　　2. 遺傳學機製 該病為常染色體顯性遺傳性疾病，但是外顯率不完全。人類共有8個UGT酶基因，即UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、 UGT1A9、UGT1A10。在UGT1A1基因5＇端上遊啟動子有一個“A（TA）TAA”盒結構，其中胸腺嘧啶（TA）的重複序列，正常為6個重複序列，即“A（TA）6TAA”，本病時插入了1個TA序列，成為“A（TA）7TAA”。

　　該突變可導致UGT1A1基因表達降低，酶活性下降，從而導致肝內膽紅素葡糖醛酸化的活性下降。此外還發現“A（TA）5TAA”、“A（TA）8TAA”等多種變異，也可導致Glibert綜合征。近來研究顯示，白種人的Glibert綜合征主要是UGT1A1基因啟動子發生突變，而亞洲人可同時發生UGT1A1基因啟動子和基因編碼區的突變。

診斷依據

　　波動性膽紅素升高，以IBIL升高為主，肝功能檢查正常，肝活檢正常和排除溶血性疾病為診斷本病的主要依據。結合UGT1A1基因檢測可明確診斷。 下列試驗檢查有一定的幫助。

　　苯巴比妥試驗 口服60 mg，每日3次，3天後血清膽紅素水平可明顯下降或接近正常。

　　饑餓試驗 在進低熱量飲食（400卡/天）的第2天，血清膽紅素水平可升高2～3倍。

　　煙酸激發試驗 靜脈注射或口服煙酸，可使血清膽紅素水平升高。

　　利福平試驗 口服利福平600～900 mg後，在第2小時、第4小時及第6小時後檢測的TBIL水平較用藥前的基線水平明顯升高。

治療和預後

　　Gilbert綜合征患者無須接受特殊治療，該病預後良好，患者應避免導致黃疸加重的誘因如感染、勞累、饑餓、飲酒等。苯巴比妥可誘導肝細胞UGT活性，增加肝細胞與非結合膽紅素的結合，促使結合膽紅素排泄和增加膽汁流量，使患者黃疸減輕或消退，但一般不作為治療用藥，而僅用於診斷試驗。

　　在患Glibert綜合征時，患者常表現出對多種外源性的經葡萄糖醛酸化的代謝物如薄荷腦、苯甲雌二醇、拉莫三嗪、甲磺丁脲、利福黴素鈉、對乙酰氨基酚以及人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑製劑等的代謝障礙。

　　上述藥物代謝所受的影響對機體並無明顯毒性。但Glibert綜合征患者接受抗腫瘤藥物伊立替康治療時，該藥物的活性代謝產物由UGT1A1酶進行葡萄糖醛酸化，可導致患者出現嚴重中毒，包括難治性腹瀉和骨髓抑製。[0140702]