北京地壇醫院　郭利民

　　SARS是一種新出現的急性病毒性呼吸道傳染病，傳染性強，常群聚發病，肺損傷重。約有20%以上的患者出現呼吸衰竭、甚至死亡。呼吸衰竭的原因主要為急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。據部分資料統計，將近10%～40%的病人需要輔助機械通氣治療，最後需要ICU幹預的約有20%。據WHO公布的數據，全球SARS的病死率為9.54%左右，部分地區和國家超過10%。我院ICU的觀察資料表明，繼發感染是重症SARS病人死亡的最主要原因，繼發感染的出現與SARS病人的免疫麻痹(immune paralysis)狀態有關。

　　免疫麻痹的可能機製

　　1、細胞免疫功能低下:SARS病人普遍存在低淋巴細胞血症，T淋巴細胞亞群檢測發現，SARS患者的CD4、CD8細胞計數在急性期顯著減少，而且T細胞數量的減少要早於胸片改變。進一步研究還發現，不同病程SARS患者外周血的CD3、CD4及CD8細胞計數均顯著低於健康對照組，並在病程10～12天達最低值，而且SARS患者的這種細胞免疫功能低下狀態與病情的嚴重程度有關。我們應用流式細胞儀對SARS患者的T淋巴細胞亞群、NK細胞及B細胞進行了係列檢測。結果顯示，16例輕型及普通型患者發病後總淋巴細胞(CD45)、CD3、CD4、CD8細胞進行性減低，1周後(第8天)降至最低水平，以後很快上升(圖1)。

 

　　圖1、輕型及普通型患者淋巴細胞亞群變化

 

　　圖2、重型患者的淋巴細胞亞群變化

　　15例重型患者的淋巴細胞及T細胞各亞群呈一致性逐漸降低，第2周(第12天)至最低點，以後逐漸恢複(圖2)。

  

　　圖3、極重型患者的淋巴細胞亞群變化

　　在4例死亡的極重型患者中，其淋巴細胞和T細胞各亞群在第2周降至最低點，以後始終處於低水平而不上升(圖3)。此外B淋巴細胞和NK細胞亦顯著降低，並在病程後期進一步下降。

　　對4例患者死後屍檢病理組織學鏡檢看到，脾髒、淋巴結、及淋巴組織普遍萎縮，淋巴濾泡內淋巴細胞大量減少、淋巴生發中心消失，脾內白髓脾小結淋巴鞘減少。免疫組化研究發現，正常淋巴濾泡的區域，B細胞僅有少量殘留，亦見不到淋巴結中T細胞的密集區域，提示淋巴結中B、T兩種細胞均減少。病毒原位雜交試驗，肺內淋巴結、淋巴細胞、脾髒及其他淋巴組織病毒RNA均陽性。脾和淋巴結內還可見散在紅胞漿的巨核或異型核巨細胞，稱之為“SARS細胞”。此種細胞T細胞標誌陽性，並且增殖性細胞核抗原(PCNA)呈陽性表達，胞漿內有病毒的存在。故認為人體免疫係統也是與SARS相關的冠狀病毒(SARS-Cov)攻擊的目標之一，免疫細胞受感染後，淋巴細胞數量、功能和形態均發生改變，導致免疫係統功能低下。

  

　　圖4、重症SARS的TINF-α、IL-2、IL-4的變化

　　 

圖5、重症SARS的INF-γ、IL-6、IL-10的變化

　　2、代償性抗炎反應綜合征(CARS):SARS病程具有雙相性特點，即在病毒血症和肺部炎症反應期之間發熱常常中斷。我們發現，無論使用激素與否，80%以上的病人均呈雙峰熱，再次發熱後肺損傷迅速加重，甚至出現ARDS。香港和加拿大亦有類似的報告。我們通過定量RT-PCR血檢發現，病毒血症存在時間平均8.1±3.8天，最長可至第16天。香港Periis等報告，第10天病人鼻咽分泌物的病毒量達到高峰，發病15天後鼻咽分泌物病毒量則下降低於入院時水平。這種病毒載量的反轉性變化提示，SARS患者後期肺損傷可能是免疫係統的過激反應所致。

　　有人曾將SARS肺部病理標本與病毒性肺炎、自身免疫性疾病肺部病變的病理組織學進行對比觀察，發現SARS肺損傷在形態學上與自身免疫性疾病的肺損傷相似，因而推論機體變態反應可能是SARS的損傷機製之一。自身免疫反應過度是目前對SARS-Cov引起ALI機製的最合理的解釋。抗病毒的特異性免疫反應以細胞免疫為主，在病毒感染的急性期，參與早期應答的促炎細胞因子腫瘤細胞因子β(TNF-β)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等發生“瀑布樣”的級聯釋放，全身炎症反應綜合征(SIRS)就是機體對多種細胞因子和炎症介質的反應。由於肺髒有豐富的毛細血管床，往往成為最先受累的靶器官。SARS的一次發熱與病毒血症有關，二次發熱則是伴有SIRS的ALI。近年已有研究提出，在SIRS啟動的同時，代償性抗炎反應綜合征(CARS)也伴隨發生。CARS是機體產生的內源性抗炎反應，抗炎因子大量釋放，導致免疫功能降低和對感染易感性增加，免疫功能廣泛抑製則導致免疫麻痹，此時機體對感染高度敏感，病人常因持續嚴重的感染而死亡。

　　細胞因子等炎症介質可能是細胞免疫功能變化與肺損傷之間的介導物。我們對9例重型SARS病人的血清細胞因子進行了係列檢測，結果見圖4、圖5。

　　如圖所示，腫瘤細胞因子α(TNF-α)、IL-6、γ-幹擾素(INF-γ)、IL-2、IL-4於病程第4～6天顯著增高，然後逐漸降低。抗炎因子IL-10則在第2病程顯著增高，可能與隨之而來的免疫過度抑製有關。

　　根據我們提出的SARS病程分期的“四段論”(見7月24日本報SARS專刊“SARS的分期與治療”)劃分，即第Ⅰ期病毒血症期，第Ⅱ期介質損傷期，第Ⅲ期免疫麻痹期，第Ⅳ期恢複期。輕型SARS病人在病毒血症期後可直接進入恢複期；普通型患者在介質損傷期後臨床症狀迅速緩解，X線肺部陰影逐漸吸收而進入恢複期；免疫麻痹期約自第3周開始，以ARDS及嚴重繼發感染為特征，患者可出現第3次發熱、中性粒細胞增高、痰細菌學培養陽性；極重型患者可出現膿毒症，甚至多髒器功能不全(MODS)。在我們統計的10例極重型SARS患者中，嚴重肺部感染10例，占100%；膿毒症 5例，占50%。此期患者的預後與繼發感染是否能得到有效控製有關。患者若能度過免疫麻痹期，則要經曆一個較長的恢複期，部分病人仍殘留肺部病變，如廣泛肺纖維化、肺空洞、包裹性胸腔積液等。後期的繼發感染多為二重細菌感染或真菌感染。

　　3、其他:如激素的不合理應用，糖尿病等導致機體抵抗力低下的基礎性疾病，以及氣管插管、氣管切開、腔靜脈置管等侵襲性操作等均是感染易發的危險因素。

　　繼發感染的細菌學及治療

　　1、繼發感染的細菌培養:結果顯示，G-杆菌29株，其中肺炎克雷伯菌4株、大腸埃希菌4株(其中僅1株產超廣譜β-內酰胺酶)、產酸克雷伯菌2株、鮑曼氏不動杆菌3株、陰溝腸杆菌3株、銅綠假單胞菌3株，洛菲氏不動杆菌3株、短黃杆菌1株、黏質沙雷氏菌2株、木糖氧化產堿杆菌(xylo亞種) 1株，均對亞胺培南敏感；嗜麥芽假單胞菌2株、洋蔥伯克霍爾德氏菌2株、洋蔥假單胞菌1株，均為二重感染菌，對亞胺培南耐藥，對氨基糖甙類或複方新諾明敏感。

　　G+球菌50株，其中表皮葡萄球菌19株、溶血葡萄球菌5株、人葡萄球菌7株、其他葡萄球菌6株、腸球菌13株。其中耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌的陽性率較高，均對萬古黴素敏感。

　　2、抗菌素藥敏試驗:結果見圖6、圖7。

　　在G-杆菌中亞胺培南為最敏感抗生素，敏感率達84%；其次為丁胺卡那，敏感率為76%，且對耐亞胺培南的嗜麥芽假單胞菌等敏感。

　　萬古黴素仍是對各類G+球菌最敏感的抗生素，敏感率為100%。在G+球菌感染時應作為首選藥物。

　　3、繼發感染的治療:我們的研究顯示，SARS免疫麻痹期所發生的細菌感染均為院內感染，而且往往後果嚴重。治療應遵循降階梯療法原則，給予重拳猛擊。初始須根據醫院細菌流行學趨勢，經驗性聯合應用廣譜、深譜抗生素，確保覆蓋所有可能的致病菌，如用亞胺培南加萬古黴素治療。然後根據細菌學結果和臨床治療反應進行迅速調整，針對性選用窄譜抗生素，以避免菌群失調導致的二重感染和真菌感染。初始經驗性用藥若與細菌學結果吻合，則可顯著降低感染患者的病死率。

  

　　圖6、G-杆菌的藥敏結果

 

　　圖7、G+球菌的藥敏結果

　　此外，SARS後期還常並發真菌感染。我們培養到真菌20株，其中白色念珠菌10株、熱帶假絲酵母菌6株、西弗假絲念珠菌3株、平常念珠菌1株等。藥敏結果提示，對氟康唑類(包括酮康唑、咪康唑和伊曲康唑)均耐藥，僅對特比耐芬敏感，個別對5-氟胞嘧啶、兩性黴素B敏感。臨床上可試用伏立康唑治療，其適應證為曲黴菌和耐藥念珠菌感染。若有必要應用兩性黴素B時，為避免嚴重的不良反應，建議選用脂質體兩性黴素B。