【CMT&CHTV 醫學前沿·臨床經典】
導語：為什麼有些人麵對美食總是難以說“不”?在肥胖症治療的臨床困境中，科學家們一直在探索大腦如何調控我們的食欲。一項突破性研究揭開了大腦中瘦素與食欲之間的神秘對話，不僅揭示了瘦素在大腦中的新作用機製，還發現了調控食欲的新神經通路。
01
▼
瘦素與食欲調控的神經機製，揭示DRN-ARC新途徑
在中樞神經係統中，瘦素(Leptin)通過其受體(LepRs)在調節能量平衡和飲食行為中扮演著關鍵角色。盡管下丘腦被認為是瘦素信號的主要整合中樞，對於其在其他腦區的作用理解相對有限。特別是瘦素在中縫背核(DRN)中的潛在作用及其與5-HT係統如何相互作用，構成了當前研究的一個重要空白。DRN作為中樞5-HT的主要來源，其在調節情緒和食欲中的作用已被廣泛認可，但瘦素如何通過這一腦區影響食物攝入的機製尚不明確。
5-HT係統在食欲控製中的作用是多維度的，其在下丘腦的特定神經元群體中與瘦素受體共表達，提示了兩者可能在分子和細胞水平上相互作用。然而，瘦素和5-HT係統在整體生理過程中如何整合，尤其是在DRN這一腦區中如何協調工作以影響食物攝入，是當前研究中的一個挑戰。此外，瘦素對5-HT神經元的直接影響及其在行為層麵的效應尚未被充分解析。
2024年8月，美國糖尿病協會(ADA)官方期刊Diabetes發表的一篇題為“瘦素激活中縫背神經元抑製攝食行為”的研究有望填補這片空白。這項研究提出了一個創新的假設：瘦素可能通過激活DRN中表達LepRs的5-HT能神經元來控製食物攝入。通過綜合運用神經示蹤、藥理學、光遺傳學和活體微透析等技術，研究揭示了瘦素在DRN中的細胞類型特異性作用，並探索其對5-HT係統的影響，以及這一作用如何通過DRN至ARC的神經通路影響食物攝入。
02
▼
多模態實驗策略，探究瘦素對DRN神經元的調控作用
本研究是一項多模態實驗研究，旨在探究瘦素如何通過激活DRN中LepRs來控製食物攝入。研究團隊采用了神經示蹤技術、藥理學和光遺傳學方法，以及活體微透析技術，結合行為學終點，全麵測試了瘦素不僅通過激活下丘腦LepRs，還通過激活DRN中表達LepRs的5-HT能神經元來控製食物攝入的假設。實驗動物為成年雄性Sprague-Dawley大鼠，通過立體定向手術將瘦素直接微量注射到DRN中，觀察食物攝入的變化。此外，研究還通過光遺傳學技術激活DRN中表達LepR的神經元，並使用活體微透析技術檢測瘦素對DRN中5-HT釋放的影響。
03
▼
瘦素激活DRN神經元，通過5-HT途徑抑製食欲
瘦素微注射入DRN顯著降低食物攝入量
研究結果表明，瘦素對大鼠中縫背核(DRN)神經元具有直接的影響。通過將瘦素直接微量注射到DRN中，研究人員觀察到大鼠的食物攝入量顯著下降。數據顯示，注射1毫克瘦素的大鼠在4小時後的食物攝入量比注射載體的大鼠減少了約25%，並且這種抑製效果至少持續了24小時。通過兩因素重複測量方差分析(Two-way repeated measures ANOVA)發現，瘦素處理的大鼠在累計食物攝入量上有顯著的劑量依賴性減少(F(31,68)=5.58;P=0.008 2)，時間效應(F(7,12)=125.21;P<0.000 1)以及劑量和時間的交互作用(F21,112=5.82;P<0.000 1，圖1)。
光遺傳學激活DRN中LepR神經元抑製食欲
研究者進一步利用光遺傳學技術，特異性激活了DR N中表達LepRs的神經元。結果顯示，無論是在DRN細胞體還是ARC終端的激活，都能減少大鼠的食物攝入量。特別是在DRN中注射了表達光敏感蛋白ChR2的病毒後，通過470納米藍光激活這些神經元，與590納米黃光相比，顯著減少了食物攝入(F(6,60)=418.49;P<0.000 1，圖2)。這些結果證實了瘦素通過DRN中的LepRs直接調控食欲。
瘦素激活促進ARC中5-HT釋放
研究人員還發現，瘦素能夠通過激活DRN中的LepRs來增加ARC區域5-HT的釋放。在將瘦素微量注射到DRN後，通過活體微透析技術檢測到ARC中5-HT水平顯著上升。數據顯示，在瘦素注射後第8和第13個樣本收集點，5-HT的釋放量分別比基線水平高出約200%和300%(P=0.046 5和P=0.007 2)，並且在整個實驗期間，5-HT的總釋放量也顯著增加(P=0.027 8)。
5-HT2C受體在瘦素調控食欲中扮演重要角色
為了探究5-HT係統在食欲調控中的作用，研究者在ARC區域阻斷了5-HT2C受體，並觀察了這一操作對瘦素抑製食欲效果的影響。結果顯示，預先給予5-HT2C受體拮抗劑SB242084的大鼠，在隨後接受瘦素處理後，其厭食效應顯著減弱。從6小時後開始，與僅接受載體處理的大鼠相比，接受SB242084的大鼠食物攝入量逐漸增加，並在24小時後仍然顯著高於瘦素處理組(F(2,21)=22.25;P<0.000 1)。這些結果表明，5-HT2C受體在瘦素調控食物攝入中發揮著關鍵作用。
04
▼
總結：瘦素與5-HT係統的交互作用，開辟食欲調控新視角
本研究揭示了瘦素通過激活中縫背核(DRN)中的瘦素受體(LepRs)表達神經元，進而減少食物攝入量的機製。研究顯示，無論是通過直接向DRN注射瘦素還是光遺傳學激活該區域的LepRs表達神經元，均可顯著抑製大鼠的食物攝入，且這種抑製作用具有時間依賴性。此外，研究還發現瘦素能夠促進DRN至弓狀核(ARC)的5-HT釋放，且通過特異性拮抗ARC中的5-HT2C受體，能夠減弱瘦素的厭食效應。這些發現強調了瘦素與5-HT係統在食欲調控中的交互作用，並證實了DRN-ARC神經通路在這一過程中的關鍵角色。
參考文獻
MAXWELL N D, SMILEY C E, SADEK A T, et al. Leptin activation of dorsal raphe neurons inhibits feeding behavior[J]. Diabetes, 2024, 73(11): 1821-1831. DOI: 10.2337/db24-0207.
“醫學論壇網”發布醫學領域研究成果和解讀，供專業人員科研參考，不作為診療標準，使用需根據具體情況評估。
編輯：耳東
二審：且行
三審：清揚
排版：半夏
