【CMT&CHTV 醫學前沿·臨床經典】
導語：為何肥胖不僅威脅著我們的腰圍，還悄悄侵蝕著心髒的健康?一項突破性研究揭示了肥胖如何通過激活特定的分子途徑導致心髒功能障礙，為我們提供了治療肥胖相關心髒病的新策略，闡明了肥胖心肌病的分子機製。
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肥胖心髒病理的新機製：PAK3激活SREBP1c加劇心肌脂毒性
隨著全球肥胖症患病率的激增，肥胖已成為心血管疾病的重要危險因素。肥胖不僅增加了心髒的代謝負擔，還會導致心肌細胞內脂質的過度積累，引發氧化應激和心髒功能障礙，最終可能導致心力衰竭。盡管肥胖與心髒疾病的關聯已被廣泛認識，但肥胖心肌病的具體分子機製仍不清楚，這限製了有效治療策略的開發。在這一領域，研究者們麵臨著闡明肥胖如何通過分子機製影響心肌細胞的挑戰，以及如何針對這些機製開發新的治療手段。
既往研究表明，肥胖可導致心肌細胞內脂質代謝失衡，但具體的調控網絡和關鍵分子尚未完全闡明。固醇調節元件結合蛋白1c(SREBP1c)是調節脂質代謝的關鍵轉錄因子，其在肥胖心肌病中的作用受到了一定關注，但SREBP1c如何被調控，以及它如何影響心肌細胞的脂質代謝和功能，仍是未知的。此外，盡管已知P21激活激酶3(PAK3)在多種細胞類型中發揮作用，其在心髒中的作用尚未被充分研究，特別是在肥胖相關的心髒疾病中。
2024年11月，美國糖尿病協會(ADA)官方期刊Diabetes發表了一項研究，題為“PAK3 Exacerbates Cardiac Lipotoxicity via SREBP1c in Obesity Cardiomyopathy”，探討了PAK3在肥胖心肌病中的作用及其潛在機製，為理解肥胖如何影響心髒提供了新的視角，並揭示一種全新的潛在治療靶點。研究團隊觀察到，在肥胖的人類和動物模型中，PAK3的表達增加，提示PAK3可能在肥胖心肌病的發病機製中扮演重要角色。通過進一步的實驗，研究者們旨在闡明PAK3如何影響心肌細胞的脂質代謝，以及它如何通過分子途徑影響心髒功能，為開發針對肥胖心肌病的新療法提供重要的科學依據。
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機製探索研究闡明PAK3在肥胖心肌病中的作用
研究團隊通過動物實驗和細胞培養模型，深入探究了PAK3在肥胖心肌病中的角色。他們首先在肥胖人群中發現心肌組織PAK3的表達升高，並在小鼠模型中通過高脂飲食或脂肪酸刺激複製了這一現象。進一步的機製研究發現，PAK3通過激活哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)和其下遊的S6K1通路，促進SREBP1c的核表達，導致脂質基因表達異常、脂質堆積和氧化應激。研究中還使用了特異性的S6K1抑製劑PF-4708671和SREBP1c抑製劑betulin，發現這些藥物能夠減輕PAK3誘導的細胞內脂質超載和心髒功能障礙，為未來的藥物治療提供了科學依據。
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PAK3-SREBP1c軸的激活導致心肌細胞內脂質堆積和功能障礙
PAK3在肥胖心髒中的表達增加與心肌功能障礙相關
研究表明，在肥胖狀態下，心髒的代謝平衡被打破，導致心肌細胞內脂質的過度積累，進而引發氧化應激和心髒功能障礙。研究人員發現，肥胖人群中心髒組織PAK3的表達升高，這一現象在高脂飲食誘導的小鼠模型中也得到了複製。通過超聲心動圖評估心髒功能，發現PAK3過表達的小鼠在高脂飲食下出現了明顯的心髒收縮功能障礙，數據顯示，分數縮短(FS%)和射血分數(EF%)的顯著降低，其中FS%降低了約15%，EF%降低了約12%。此外，PAK3過表達還導致了舒張功能障礙，表現為等容舒張時間(IVRT)延長了約20%。血清乳酸脫氫酶水平的升高進一步表明了心髒組織的損傷，其水平比正常飲食組高出了約30%(圖1、2)。
PAK3通過激活SREBP1c加劇心肌細胞內脂質堆積
在心肌細胞水平上，PAK3的過表達導致了脂質代謝基因表達的改變，促進了脂肪酸的攝取和合成，同時抑製了脂肪酸的氧化。脂質組學分析顯示，PAK3過表達的心髒中脂肪酸和有毒的二酰基甘油(DAGs)顯著增加，其中DAGs增加了約2倍，這表明了脂質毒性的存在。此外，活性氧(ROS)的產生增加，抗氧化應答基因的表達降低，進一步證實了PAK3在心肌細胞中引起的氧化應激，ROS產生增加了約1.5倍，而抗氧化基因如SOD2的表達降低了約40%(圖3)。
PAK3激活mTORC1-S6K1通路促進SREBP1c核表達
研究進一步發現，PAK3通過激活哺乳動物雷帕黴素靶蛋白複合體1(mTORC1)和其下遊的S6K1通路，促進了SREBP1c的核表達，從而加劇了心肌細胞的脂質堆積。使用S6K1的特異性抑製劑PF-4708671能夠阻斷PAK3誘導的SREBP1c核表達，減少脂質合成的關鍵基因表達，從而減輕脂質堆積和氧化應激。在PAK3過表達的心肌細胞中，PF-4708671處理後脂質堆積減少了約40%，細胞死亡減少了約30%。
抑製PAK3-SREBP1c通路可減輕肥胖誘導的心肌病
在臨床轉化方麵，研究通過在PAK3過表達的小鼠模型中使用PF-4708671和betulin進行治療，發現這些藥物能夠減輕心髒功能障礙，減少心肌細胞內的脂質含量，並降低氧化應激。通過PF-4708671治療後，FS%和EF%分別提高了約10%，IVRT縮短了約15%，顯示出心髒功能的明顯改善。這些結果表明，通過抑製PAK3-S6K1-SREBP1c通路，可以有效減輕肥胖誘導的心肌病。
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總結
本研究深入探討了PAK3在肥胖誘導的心肌病中的作用，揭示了其通過激活SREBP1c加劇心肌細胞內脂質堆積和氧化應激，進而導致心髒功能障礙的新機製。研究通過動物模型和細胞培養實驗，發現PAK3的過表達不僅促進了心肌細胞內脂質的積累，還通過mTORC1-S6K1通路激活SREBP1c，從而影響了脂質代謝相關基因的表達。此外，研究還發現使用S6K1或SREBP1c的抑製劑能夠減輕PAK3誘導的心肌細胞內脂質超載和心髒功能障礙，為肥胖心肌病的治療提供了新的策略。這些發現不僅增進了我們對肥胖相關心髒病理機製的理解，也為開發新的治療手段提供了科學依據。未來的研究需要進一步探索PAK3在不同人群中的作用，並評估靶向PAK3-SREBP1c通路的治療效果，以期為肥胖心肌病患者提供更有效的治療方案。
參考文獻
CHEN X, RUIZ-VELASCO A, ZOU Z, et al. PAK3 exacerbates cardiac lipotoxicity via SREBP1c in obesity cardiomyopathy[J]. Diabetes, 2024, 73(11): 1805-1820. DOI: 10.2337/db24-0240.
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編輯：耳東
二審：且行
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排版：半夏
