【CMT&CHTV 醫學前沿·臨床經典】
導語：為何中年發福往往預示著糖尿病的悄然而至?一項新的研究揭示了背後的脂肪介質機製，為我們解開了性激素結合球蛋白與2型糖尿病風險增加之間的複雜關聯，為糖尿病的預防策略帶來了希望。
01
▼
低性激素結合球蛋白與2型糖尿病風險關聯的脂肪介質機製
2型糖尿病(T2D)作為全球範圍內日益嚴重的公共衛生問題，其疾病負擔沉重，且與多種代謝紊亂緊密相關。在這一領域，性激素結合球蛋白(SHBG)的作用逐漸成為研究的焦點，因為它不僅參與性激素的運輸，還可能影響胰島素抵抗和血糖控製。盡管既往研究已經暗示了低SHBG水平與T2D風險增加之間的關聯，但這一關係的潛在機製仍不清楚，臨床應用也因此受限。
肝髒脂肪和內髒脂肪組織(VAT)被認為是T2D的關鍵預測因素，它們與胰島素抵抗和糖代謝異常有著密切的聯係。然而，這些脂肪組織如何與SHBG相互作用，以及它們是否在SHBG與T2D風險之間起到中介作用，目前尚不清楚。此外，SHBG與肝髒脂肪之間的因果關係也存在爭議，一些研究表明肝髒脂肪可能影響SHBG的產生，而另一些研究則提出了相反的觀點。
2024年10月，美國糖尿病協會(ADA)官方期刊Diabetes發表了一篇題為“低性激素結合球蛋白與2型糖尿病風險增加之間的關聯由內髒和肝髒脂肪增加介導：來自觀察性和孟德爾隨機分析的結果”的研究，通過觀察性研究和Mendelian隨機化分析，探討了SHBG、內髒脂肪組織、肝髒脂肪含量與T2D風險之間的關聯，並進一步分析了這些脂肪組織在SHBG與T2D關係中的中介作用。通過這種綜合方法，研究者們希望能夠更準確地揭示SHBG與T2D之間的因果關係，並為未來的預防和治療策略提供新的見解。
02
▼
荷蘭肥胖症候群研究設計，探索SHBG與代謝紊亂的關聯
本研究是一項觀察性的前瞻性隊列研究，旨在調查SHBG、內髒脂肪組織、肝髒脂肪含量與2型糖尿病風險之間的關聯。研究納入了5 690名沒有預先存在糖尿病的中年男性和女性，通過測量所有參與者的SHBG濃度，使用MRI測量VAT，並使用質子磁共振波譜測量了隨機子集中1 822名參與者的肝髒脂肪含量。研究通過線性回歸和雙向Mendelian隨機化分析檢驗了SHBG與肝髒脂肪之間的關係，並通過Cox回歸分析了SHBG與T2D之間的關係，同時調整了混雜因素以及VAT和肝髒脂肪以檢驗中介效應。研究的主要評價指標是T2D的發病率，次要指標包括SHBG與肝髒脂肪及VAT的關係。
03
▼
低SHBG與T2D風險增加的關聯，脂肪組織在其中扮演關鍵角色
SHBG水平與肝髒脂肪含量的關聯性分析
在這項研究中，研究者們首先觀察到性激素結合球蛋白(SHBG)水平與肝髒脂肪含量之間的關聯(圖1)。通過線性回歸分析，女性中SHBG最低四分位數的肝髒脂肪含量比最高四分位數高出2.9倍(95%CI:2.4～3.4)，而男性中這一比值為1.6倍(95%CI:1.3～1.8，圖2)。這一發現揭示了低SHBG水平與肝髒脂肪積累之間的直接聯係，為後續探討其與2型糖尿病(T2D)風險的關聯提供了基礎。
SHBG與2型糖尿病風險的關聯研究
進一步地，研究者們通過Cox回歸分析探討了SHBG水平與T2D風險之間的關係。結果顯示，在隨訪期間，女性中最低SHBG四分位數的個體發生T2D的風險是最高四分位數個體的4.9倍(95%CI:2.4～9.9)，而男性中這一風險比為1.8倍(95%CI:1.1～2.9)。這些數據強調了低SHBG水平與T2D風險增加之間的顯著關聯，特別是在女性群體中。
遺傳預測SHBG與肝髒脂肪的因果關係
研究者們還利用Mendelian隨機化方法，探索了遺傳預測的SHBG與肝髒脂肪之間的因果關係。結果顯示，遺傳預測的低SHBG與較高的肝髒脂肪含量相關，其中女性的肝髒脂肪含量的SD增加了20.45(95%CI:20.55～20.35)，而男性則為自然對數變化的20.25(95%CI:20.34～20.16)。這些結果支持了低SHBG水平可能導致肝髒脂肪積累的假設，並且這種關係在性別間存在差異。
VAT和肝髒脂肪在SHBG與T2D關係中的中介作用
此外，研究還探討了VAT和肝髒脂肪在SHBG與T2D風險關聯中的中介作用。通過中介分析，研究者們發現，VAT和肝髒脂肪共同介導了SHBG與T2D關聯的43%(女性)和60%(男性)。在最低SHBG四分位數的女性中，VAT平均增加了36 cm²，肝髒脂肪增加了3.3倍(95%CI:2.7～4.0)，發生T2D的風險比為7.27(95%CI:2.23～23.73)。這些數據表明，VAT和肝髒脂肪在SHBG與T2D風險增加之間的關聯中起到了顯著的中介作用，這一發現為未來可能的治療幹預提供了重要的方向。
04
▼
總結：SHBG、脂肪組織與糖尿病風險的複雜關係
本研究通過大規模的前瞻性隊列研究，深入探討了SHBG濃度與T2D風險之間的關係，並揭示了VAT和肝髒脂肪在其中的中介作用。研究結果突出了SHBG在代謝紊亂中的潛在作用，並為開發新的治療策略提供了有價值的信息。相較於現有文獻，本研究的獨特價值在於其綜合運用了觀察性研究和Mendelian隨機化方法，為理解SHBG、脂肪組織和T2D之間的複雜關係提供了新的見解。
參考文獻
Stangl T A, Wiepjes C M, Smit R A J, et al. Association Between Low Sex Hormone-Binding Globulin and Increased Risk of Type 2 Diabetes Is Mediated by Increased Visceral and Liver Fat: Results From Observational and Mendelian Randomization Analyses. Diabetes, 2024, 73(11): 1793-1804. DOI: 10.2337/db23-0982.
“醫學論壇網”發布醫學領域研究成果和解讀，供專業人員科研參考，不作為診療標準，使用需根據具體情況評估。
編輯：耳東
二審：且行
三審：清揚
排版：半夏
