【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文剖析了特定基因突變與肥胖及代謝紊亂間的關聯，並探索了一種新型激活劑的治療效果，不僅為理解東亞地區糖尿病高發提供了新的生物學視角，更有望開辟東亞人群糖尿病治療的新思路。
據2019年國際糖尿病聯盟(IDF)報告，全球糖尿病患者人數已達4.63億，預計到2030年將增至5.78億。糖尿病的流行趨勢在東亞和南亞地區尤為顯著，主要歸因於高熱量飲食、缺乏運動以及遺傳因素的共同作用。近年來，隨著現代生活方式的改變和老齡化社會的到來，糖尿病的發病率持續攀升，給公共衛生和醫療係統帶來了巨大挑戰。在這一背景下，開發新的治療手段和預防策略顯得尤為迫切。然而，現有的治療方法效果有限，且常伴隨明顯的不良反應，亟需新的治療靶點和藥物。
2023年9月，斯坦福大學醫學院Mochly-Rosen D教授團隊和中國台灣大學Chuang LM教授團隊聯合在Nature Communications雜誌發表了一篇題為“一種常見的東亞ALDH2突變導致代謝紊亂及ALDH2激活劑的治療效應”的研究，揭示了東亞人群中常見的乙醛脫氫酶2(ALDH2)基因突變與代謝紊亂之間的關聯，並進一步探討了ALDH2激活劑在糖尿病治療中的潛在應用，為糖尿病的治療提供了一個全新的靶點。
研究方法
本研究是一項基於動物模型的實驗研究，旨在評估ALD2基因突變對飲食誘導的肥胖及相關代謝特征的影響，並測試ALDH2激活劑AD-5591的治療效果。研究納入了Aldh2基因敲入(KI)小鼠和野生型(WT)小鼠，模擬東亞人群特有的Glu504Lys突變。小鼠被分為三組：KI、雜合敲入(HE)和WT，每組分別有24隻小鼠。研究中使用了高脂高蔗糖飲食(HFHSD)進行喂養，持續24周。主要評價指標包括體重、脂肪組織重量、肝髒脂肪含量、血糖水平、胰島素敏感性等。次要終點包括能量消耗、食物攝入量、身體活動量和行為表現。
研究結果
ALDH2突變與肥胖發生的關聯
研究發現，ALDH2基因Glu504Lys突變與肥胖發生之間的關聯緊密。相較於野生型(WT)小鼠，Aldh2 KI小鼠在HFHSD下更易發展為肥胖(見圖1)。數據顯示，經過24周的HFHSD喂養後，KI小鼠的體重(41.66±1.40)g明顯高於WT小鼠(36.95±0.96)g，表明突變顯著增加了肥胖的風險(P=0.0096)。
代謝紊亂的表型
研究人員進一步評估了兩組小鼠的代謝水平，結果顯示，KI小鼠在胰島素抵抗和葡萄糖耐受性方麵存在缺陷。胰島素耐受性測試(ITT)和口服葡萄糖耐受性測試(OGTT)均顯示KI小鼠血糖水平顯著高於WT小鼠，在OGTT中，KI小鼠在給予葡萄糖負荷後60分鍾的血糖水平為(11.13±2.13)mg/dL，而WT小鼠為(7.21±)0.97 mg/dL，這進一步證實了胰島素抵抗性的存在。
能量消耗與產熱障礙
研究還觀察到KI小鼠在能量消耗和適應性產熱方麵存在障礙。通過間接量熱法測量，KI小鼠尤其在活躍期(夜間)的能量消耗顯著低於WT小鼠(見圖2)。此外，KI小鼠在冷暴露和飲食誘導的產熱反應中也表現出溫度調節的不足，這與能量消耗的降低和脂肪酸氧化率的下降有關。
ALDH2激活劑的治療效果
分析結果表明，AD-9308作為ALDH2激活劑具有臨床治療潛力。AD-9308治療能顯著降低KI和WT小鼠的體重增加，減少附睾脂肪、腹股溝脂肪和網膜脂肪的重量，且這種效果呈現劑量依賴性。在KI小鼠中，AD-9308治療後血清4-HNE水平下降，肝髒脂肪含量降低，且葡萄糖耐受性得到改善。
4-HNE加合物對代謝途徑的影響
通過蛋白質組學分析，研究人員進一步揭示了4-HNE加合物在KI小鼠棕色脂肪組織(BAT)中對線粒體脂肪酸氧化(FAO)和電子傳遞鏈(ETC)相關蛋白的影響。這些加合物導致了FAO和ETC活性的顯著下降，從而影響了BAT的產熱能力。
總結
本研究深入探討了ALDH2基因突變在肥胖和代謝紊亂中的作用，並驗證了ALDH2激活劑的潛在治療效果，不僅填補了現有研究的空白，還為未來的臨床治療提供了新的思路。通過激活ALDH2，降低有毒醛類物質的水平，可能成為一種有效的治療肥胖和代謝紊亂的方法。此外，本研究的方法論和結果也為其他相關領域的研究提供了重要的參考和啟示。隨著進一步的臨床試驗和驗證，ALDH2激活劑有望成為治療肥胖和代謝疾病的新選擇。
參考文獻
CHANG Y C, LEE H L, YANG W, et al. A common East-Asian ALDH2 mutation causes metabolic disorders and the therapeutic effect of ALDH2 activators[J]. Nat Commun, 2023, 14(1): 5971. DOI: 10.1038/s41467-023-41570-6.
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編輯：連翹
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
