【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文通過深入的分子層麵探索，揭示了腹部肥胖與代謝功能障礙相關性脂肪肝病之間的細胞類型特異性聯係，不僅豐富了我們對肥胖相關疾病分子機製的認識，也為未來的精準醫療提供了新的視角和潛在的治療靶點。
腹部肥胖是代謝功能障礙相關性脂肪肝病(MASLD)的重要危險因素之一，兩者之間存在顯著關聯。盡管已有大量研究揭示了肥胖與多種常見疾病之間的聯係，但腹部肥胖對MASLD影響的細胞類型特異性生物學機製仍不清晰。腹部脂肪的過度積累不僅引發了全身性炎性反應，還通過複雜的代謝途徑影響肝髒脂肪沉積和功能障礙。然而，精確識別與肥胖相關的遺傳變異，以及這些變異如何在細胞層麵影響代謝功能，仍是當前研究的重大挑戰。
2024年8月，EBioMedicine雜誌發表了一篇題為“單核RNA測序集成風險變異共定位發現17個與腹部肥胖相關的細胞類型特異性基因，用於代謝功能障礙相關的脂肪肝病”的研究，發現了17個與腹部肥胖相關且在MASLD中具有細胞類型特異性的基因，為理解腹部肥胖如何通過特定細胞類型影響MASLD的發生和發展提供了新的線索，也為未來的精準治療提供了潛在的靶點。
研究方法
本研究是一項多組學分析研究，旨在闡明腹部肥胖與MASLD之間的細胞類型水平的生物學機製。研究納入了芬蘭東部大學和庫奧皮奧大學醫院招募的肥胖患者(n=509)，進行了為期一年的Kuopio肥胖手術研究(KOBS)。研究使用單核RNA測序(snRNA-seq)和大量順式表達數量性狀位點(eQTL)數據，結合英國生物銀行的全基因組關聯研究(GWAS)數據，采用共定位方法。研究的主要終點是識別與腹部肥胖相關的MASLD基因，次要終點包括基因表達模式和細胞類型特異性的表型。
研究結果
17個腹部肥胖相關基因的發現
通過單核RNA測序和遺傳共定位分析的方法，研究人員識別了17個與腹部肥胖相關的基因。這些基因通過調控脂肪細胞類型標記基因的表達，與代謝功能障礙相關性脂肪肝病(MASLD)的發生發展密切相關(見圖1)。這一發現為理解腹部肥胖與代謝功能障礙相關性脂肪肝病之間的分子聯係提供了新的視角，並為開發針對性的治療方法提供了潛在的分子靶點。
細胞類型特異性的因果效應
通過Mendelian Randomization (MR)分析，並以17個腹部肥胖GWAS變異作為工具變量，研究結果揭示了腹部肥胖對MASLD的細胞類型特異性因果效應(見圖1)。這證實了腹部肥胖可通過影響特定脂肪細胞類型，進而影響肝髒健康，為理解肥胖與肝髒疾病之間的複雜關係提供了新的視角。
基因表達模式的確認
單細胞數據的分析進一步證實了這17個基因在脂肪細胞中的表達富集，結果表明，這些基因在脂肪細胞中發揮著重要作用。這一發現為理解脂肪細胞在肥胖相關疾病中的功能提供了重要的分子證據。
功能驗證實驗的突破
通過敲除PPP2R5A和SH3PXD2B兩個基因，研究人員觀察到脂肪細胞脂質積累顯著減少，脂肪細胞功能和脂肪生成調節基因(如DGAT2、LPL、ADIPOQ、PPARG和SREBF1)的表達也發生了顯著變化。這些結果不僅驗證了這些基因在脂肪細胞發育和功能中的關鍵作用，也為開發針對這些基因的幹預策略提供了理論基礎。
MASLD表達特征的捕捉
研究發現，這17個基因在皮下脂肪組織中捕獲了MASLD的表達特征，這一發現為MASLD的早期診斷和治療提供了潛在的生物標誌物。通過進一步研究這些基因在不同疾病狀態下的表達變化，可能有助於開發更為精準的診斷工具和治療方法。
多方法驗證的一致性
通過多種MR方法(包括cML-MA-BIC、IVW、MR-PRESSO和加權中位數)的一致性驗證，研究結果的可靠性得到了進一步的加強。這些方法的一致性結果表明，腹部肥胖對MASLD的影響是真實存在的，並且這種影響在不同的統計分析方法下均得到了驗證(見圖2)。
此外，通過使用MASLD GWAS變異作為工具變量進行MR分析，研究人員排除了MASLD對腹部肥胖的反向因果關係。這一結果進一步支持了腹部肥胖是MASLD發生的一個重要驅動因素。
總結
本研究采用單核RNA測序技術，結合細胞類型特異性的遺傳變異分析，從而在細胞層麵上揭示了腹部肥胖與MASLD之間的聯係。這種細胞類型水平的研究為理解肥胖對肝髒疾病的影響提供了新的視角，並可能為開發針對特定細胞類型的治療策略提供靶點。研究的結論不僅為MASLD的發病機製提供了新的見解，也為未來的治療幹預提供了潛在的分子靶標。
參考文獻
LEE S H T, GARSKE K M, ARASU U T, et al. Single nucleus RNA-sequencing integrated into risk variant colocalization discovers 17 cell-type-specific abdominal obesity genes for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease[J]. EBioMedicine, 2024. DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105232
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編輯：連翹
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
