【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文分享了一項突破性研究成果，深入探討了PIAS2β蛋白在無分化甲狀腺癌發展中的核心作用，並揭示了其作為治療靶點的潛力。通過創新的dsRNAi技術成功抑製了PIAS2β的表達，證實這一策略能特異性地誘導ATC細胞發生有絲分裂災難，從而有效抑製腫瘤生長。不僅為ATC的治療提供了新的分子靶點，也為其他惡性腫瘤的靶向治療研究開辟了新路徑。
無分化甲狀腺癌(ATC)是眾多甲狀腺癌亞型中最具挑戰性的亞型。作為一種高度侵襲性的腫瘤，ATC的生存率極低，這主要歸因於其對傳統治療的抵抗性，包括放射性碘治療和多數化療藥物。近期，靶向治療和免疫療法的快速發展為ATC治療提供了新的希望，但是這些治療策略的有效性仍受限於腫瘤異質性和複雜的腫瘤微環境。
為應對這一挑戰，《Nature Communications》雜誌2024年4月刊登的研究成果《dsRNAi-mediated silencing of PIAS2beta specifically kills anaplastic carcinomas by mitotic catastrophe》帶來了對ATC治療方法的一次重大突破。該研究探討了雙鏈RNA幹擾(dsRNAi)技術針對ATC中PIAS2β蛋白的抑製作用，並揭示了其通過誘導有絲分裂災難(mitotic catastrophe)特異性地殺死無分化癌細胞的潛力。這一發現不僅揭示了PIAS2β在ATC細胞生存中的關鍵作用，也為開發新的靶向治療藥物提供了分子靶點。
研究方法
本研究是一項基礎與臨床結合的轉化醫學試驗，旨在探索PIAS2β在ATC中的作用及其作為治療靶點的潛力。研究團隊通過對甲狀腺癌細胞係和小鼠模型的幹預實驗，分組進行了PIAS2β的dsRNAi處理，以特異性抑製PIAS2β的表達。實驗設計包括體外細胞培養和增殖實驗，以及體內異位植入瘤模型(oPDX)的建立和評估，通過定量和定性的分析方法，詳細記錄了幹預前後細胞生長、有絲分裂進程和腫瘤體積的變化。
研究結果
PIAS2β在ATC中的關鍵作用
研究發現，PIAS2β在無分化甲狀腺癌(ATC)中扮演著至關重要的角色。通過對多個ATC細胞係和患者原代培養物進行PIAS2β的dsRNAi處理，研究顯示PIAS2β的沉默特異性地抑製了ATC細胞的增殖。
在體外實驗中，PIAS2β-dsRNAi處理的ATC細胞在有絲分裂前期發生了災難性事件，導致細胞無法完成有絲分裂並最終死亡。流式細胞儀分析顯示，PIAS2β沉默的細胞亞G1期細胞比例增加，表明細胞凋亡的顯著上升。具體數據顯示，與非特異性dsRNAi(ns-dsRNAi)處理的對照組相比，PIAS2β-dsRNAi處理的細胞在4天內生長受阻，細胞數量減少超過80%。
PIAS2β-dsRNAi的體內抗腫瘤效果
研究人員通過建立患者源性異種移植瘤模型(oPDX)，評估了PIAS2β-dsRNAi的抗腫瘤效果。結果表明，經PIAS2β-dsRNAi處理的oPDX小鼠腫瘤生長顯著減緩，與對照組相比，腫瘤體積和重量均顯著減少。通過IVIS成像係統監測的腫瘤生長曲線顯示，PIAS2β-dsRNAi處理組的腫瘤生長速率在治療期間顯著降低，與對照組相比，腫瘤信號強度增長的速率減少了約75%。
PIAS2β的SUMOylation功能及其底物
蛋白質組學分析揭示了PIAS2β通過SUMOylation調控的一係列底物蛋白，這些蛋白在有絲分裂中起著關鍵作用。特別是，研究發現蛋白酶體亞基PSMC5和微管蛋白TUBB3是PIAS2β的直接SUMOylation底物。在PIAS2β沉默的細胞中，這些底物的SUMOylation水平顯著降低，表明PIAS2β對維持有絲分裂過程中蛋白穩態具有重要作用。此外，PIAS2β-dsRNAi導致的未適時的蛋白酶體激活和中心體/紡錘體異常，可能是誘導有絲分裂災難的關鍵分子機製。
PIAS2β-dsRNAi的治療潛力
通過在不同的臨床前試驗中模擬ATC患者的不同治療階段，研究人員評估了PIAS2β-dsRNAi的療效和安全性，結果顯示：PIAS2β-dsRNAi不僅能夠有效抑製腫瘤生長，而且在治療期間未觀察到明顯的毒性或抵抗性。當治療停止後，腫瘤雖有重新生長的趨勢，但這強調了聯合手術等其他治療手段的必要性。病理分析顯示，經PIAS2β-dsRNAi處理的腫瘤組織中細胞死亡增加，PIAS2β表達降低，且有絲分裂災難和蛋白酶體激活的標誌物增加。
總結
本文揭示了PIAS2β在ATC中的關鍵作用，並為其治療提供了新的分子靶點。通過特異性的dsRNAi技術，本研究不僅在分子層麵上證實了PIAS2β對ATC細胞增殖的必要性，而且通過體內模型驗證了其治療潛力，為未來開發針對ATC的精準治療策略奠定了基礎。此外，本研究的方法論也為其他惡性腫瘤的治療研究提供了新的思路，即通過靶向關鍵的細胞周期調控蛋白來抑製腫瘤生長。盡管研究取得了顯著成果，但仍需進一步的臨床試驗來驗證PIAS2β-dsRNAi在人類ATC患者中的安全性和有效性。
參考文獻：Rodrigues JS, Chenlo M, Bravo SB, et al. dsRNAi-mediated silencing of PIAS2beta specifically kills anaplastic carcinomas by mitotic catastrophe[J]. Nat Commun. 2024 May 14;15(1):3736. doi: 10.1038/s41467-024-47751-1.
編輯：連翹
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
