【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文深入探討了RASGRP1基因多態性與2型糖尿病患者血管並發症之間的關聯。這項研究通過大規模隊列研究和長期隨訪，不僅為理解糖尿病的遺傳學基礎提供了新的視角，而且對推動糖尿病的個體化治療具有重要意義。
2型糖尿病(T2DM)可導致胰島素分泌減少和外周組織對胰島素的抵抗，其疾病負擔不僅包括血糖控製，還可造成心血管疾病、腎衰竭等嚴重並發症，嚴重影響患者的生活質量和預期壽命。盡管臨床已經發現了多種與T2DM相關的遺傳變異，但這些變異如何影響疾病的病理機製，以及如何影響藥物治療的效果，仍然是懸而未解的問題。此外，T2DM的治療策略也亟需個體化，以提高療效並減少不良反應。
2024年5月，中南大學湘雅醫院臨床藥理研究所副所長張偉教授團隊在BMC旗下期刊《Cardiovascular Diabetology》發表了一篇題為《Association of RASGRP1 polymorphism with vascular complications in Chinese diabetic patients with glycemic control and antihypertensive treatment》的研究，探討了一種重要的信號轉導蛋白——RASGRP1的基因多態性與糖尿病血管並發症之間的關係，尤其是在控糖和降壓治療的患者中為臨床更好地理解T2DM的病理機製提供了理論基礎，也可能為開發新的治療策略提供了依據。
研究方法
本研究是一項回顧性隊列研究，旨在探索RASGRP1基因多態性與T2DM患者心血管並發症之間的關聯，從而為T2DM患者的個體化治療提供更多證據。研究基於中國61個中心的ADVANCE臨床試驗隊列，共納入1357名高危糖尿病患者，進行了為期5年的隨訪。研究人員將受試者隨機分為兩組，強化降糖治療組接受培哚普利-吲達帕胺或安慰劑治療以控製血壓，標準降糖對照接受改良釋放型格列齊特或當地標準治療以控製血糖。
研究結果
RASGRP1基因多態性與血管事件的關聯
研究發現，RASGRP1基因的rs7403531位點多態性與T2DM患者的血管事件具有顯著關聯。在低血糖和抗高血壓治療中，與CC基因型的攜帶者相比，CT/TT基因型的患者在主要微血管事件的風險上表現出顯著降低(HR=0.41, 95%CI 0.21–0.80,P=0.009)，這表明該基因位點的T等位基因可能對T2DM患者的微血管保護具有積極作用。
HbA1c水平與RASGRP1基因多態性的關聯
雖然RASGRP1基因多態性與血管並發症的風險存在關聯，但研究並未發現RASGRP1的遺傳變異對HbA1c水平有顯著影響。數據顯示，強化低血糖治療組的T2DM患者平均HbA1c水平為6.77%，而標準低血糖治療組的平均HbA1c水平為7.37%。
在強化低血糖治療組中，RASGRP1 rs7403531、rs12593201和rs56254815位點的基因型與HbA1c水平之間沒有觀察到統計學上的顯著相關性，這一發現與既往研究存在差異。然而，研究人員發現，RASGRP1 rs7403531位點可能並不通過影響HbA1c水平來發揮作用，這可能意味著該基因位點對糖尿病治療的影響機製可能與血糖控製獨立。
RASGRP1基因多態性對眼部並發症的影響
研究還觀察到RASGRP1 rs7403531位點與眼病事件的密切關聯。CT/TT基因型的患者在強化低血糖治療下，主要眼病事件的風險降低(HR = 0.44, 95% CI 0.20–0.94,P= 0.03)，但輕微眼病事件的風險卻有所增加(HR = 1.41, 95% CI 1.00–2.00,P= 0.05)。這提示在針對眼病的預防和管理中，可能需要考慮患者的基因型特征，以實現更為精準的治療方案。
RASGRP1基因多態性與腎病事件的聯係
在腎病事件方麵，rs7403531位點同樣顯示出與T2DM患者腎病進展的關聯。在標準血糖控製的患者中，CT/TT基因型的攜帶者次級腎病的風險較低(HR = 0.48, 95% CI 0.25–0.92,P= 0.03)，這可能意味著在血糖控製策略中，基因型信息可以為臨床決策提供輔助。
RASGRP1基因多態性對血壓反應的影響
在抗高血壓治療方麵，RASGRP1 rs56254815位點的AG/GG基因型患者在治療組中平均收縮壓下降幅度更大(P= 0.04)，而在安慰劑組中，該基因型的患者的血壓則相對較高(P= 0.02)。這表明RASGRP1 rs56254815位點的G等位基因可能與T2DM患者的血壓控製效果相關，為高血壓的個體化治療提供了潛在的遺傳標記。
RASGRP1基因多態性與腦血管事件的關聯
值得注意的是，RASGRP1 rs7403531位點的CC基因型患者在安慰劑組中所有腦血管事件的風險增加(HR = 2.24, 95% CI 1.11–4.51,P= 0.025)，而在積極抗高血壓治療下，CC基因型患者所有腦血管事件的風險顯著降低(HR = 0.47, 95% CI 0.21–1.03,P= 0.06)。這一發現提示在腦血管事件的預防中，針對特定基因型的抗高血壓治療可能更為有效。
RASGRP1基因多態性對冠狀動脈心髒病事件的影響
與腦血管事件相反，CC基因型患者在安慰劑組中冠狀動脈心髒病事件的風險較低(HR = 0.48, 95% CI 0.23-1.00,P= 0.049)，這表明RASGRP1 rs7403531位點的CC基因型可能與冠狀動脈心髒病的低風險相關。然而，這一發現需要在更大的樣本和不同的人群中進一步驗證。
總結
本研究采用大規模的多中心隊列和長期的隨訪的研究方法，為臨床理解RASGRP1基因多態性在T2DM患者中的心血管預後提供了新的視角。研究結果強調了在臨床實踐中根據患者的遺傳背景選擇適當的治療方案的重要性，提示了個體化醫療在糖尿病管理中的潛在價值。此外，本研究還為未來的精準醫療研究提供了方向，即通過遺傳學手段預測患者的治療反應，從而實現更有效的疾病管理。
參考文獻：
Zhou J, Xu B, He F, et al. Association of RASGRP1 polymorphism with vascular complications in Chinese diabetic patients with glycemic control and antihypertensive treatment[J]. Cardiovasc Diabetol. 2024, 23(1):166. doi: 10.1186/s12933-024-02267-2.
編輯：連翹
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
