【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語:本綜述詳盡地探討了Pin1蛋白在腎髒疾病中的分子機製及其作為潛在治療靶點的重要性。通過綜合分析當前的科研數據,揭示了Pin1在調節腎髒疾病關鍵生物學過程中的作用,為開發新的治療策略提供了理論基礎,也為臨床和患者帶來了新的希望。
腎髒疾病的譜係廣泛,涵蓋了從急性腎損傷(AKI)延伸至慢性腎髒病(CKD)一係列複雜的病理狀態。盡管現有的治療手段如藥物治療、慢性透析和腎髒移植為患者提供了一定程度的幫助,但這些方法往往不能根本逆轉疾病進程,特別是在CKD晚期,患者常麵臨著繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)、糖尿病腎病(DN)等嚴重並發症,顯著惡化了患者的預後。近年來,隨著分子生物學和基因組學的快速發展,學界對腎髒疾病及相關炎症的分子基礎研究有了極大進展,但將基礎研究成果向臨床轉化時仍麵臨挑戰。
2024年4月,《Frontiers in Pharmacology》雜誌發表了一項題為《The molecular mechanisms of peptidyl-prolyl cis/trans isomerase Pin1 and its relevance to kidney disease》的綜述,探討了Pin1在腎髒疾病中的作用及其作為治療靶點的潛力。作者聚焦於肽基-脯氨酸順反異構酶Pin1在腎髒疾病中的作用及其分子機製,係統地梳理了Pin1在腎髒疾病中的分子機製,並討論了其在不同腎髒疾病中的研究進展,為臨床打開了新的視角。
Pin1在腎髒疾病中的作用機製
Pin1作為一種磷酸肽脯氨酸順反異構酶,在調節蛋白質功能中起著至關重要的作用。在腎髒疾病中,Pin1通過影響纖維化、氧化應激和自噬等關鍵生物學過程,對疾病的發生和發展起到關鍵作用。例如,在急性腎損傷(AKI)中,Zhao等人的研究表明,Pin1的抑製通過減少氧化應激標誌物(MDA、ROS和H2O2)的水平,顯著減輕了結構和功能性的腎損傷。這些發現揭示了Pin1在AKI中的潛在治療價值。
Pin1抑製劑的治療效果
Juglone作為Pin1的代表性抑製劑,在多種腎髒疾病模型中顯示出治療效果。在心髒纖維化模型中,Juglone通過抑製Pin1活性,減少了心肌纖維化和功能障礙。Qiu等學者發現,Juglone通過減少Pin1表達和招募,減輕了心髒纖維化。此外,Juglone還通過抑製Wnt3a/β-catenin信號通路,減輕了由四氯化碳誘導的肝纖維化,這表明Juglone可能通過類似的機製減輕腎髒纖維化。
Pin1在特定腎髒疾病中的作用
在CKD-SHPT中,Pin1活性的降低導致甲狀旁腺激素(PTH)mRNA穩定性增加,從而引起PTH水平升高。Morris等研究者在CKD大鼠和Pin1−/−小鼠中的研究表明,Pin1的抑製減少了KSRP-PTH mRNA的相互作用,導致血清PTH水平上升。在糖尿病腎病(DN)中,高血糖條件下Pin1的表達增加,加劇了氧化應激和細胞凋亡。Yu等人的研究發現,通過Juglone或si-Pin1處理可以減輕腎髒I/R損傷中的細胞損傷,並通過降低Nrf-2/HO-1途徑的表達,保護腎髒免受I/R誘導的AKI。
總結
本綜述為腎髒疾病的治療提供了新的靶點和潛在的治療策略。通過調節Pin1的活性,可能為治療AKI、CKD-SHPT、DN和腎纖維化等疾病提供新的治療選擇。特別是對於AKI、CKD-SHPT、DN和腎纖維化等疾病,Pin1抑製劑的應用可能為患者帶來新的治療選擇。
上述發現不僅為理解Pin1在腎髒疾病中的作用提供了深入的分子機製,而且為未來的研究和藥物開發指明了方向。通過深入分析Pin1的功能和調控機製,可以促進個性化醫療的發展,為患者提供更精準的治療方案。此外,Pin1抑製劑的研究和開發,有望成為腎髒疾病治療的新突破,對提高患者生活質量和降低醫療成本具有重要意義。
參考文獻:
Wu S, Zou Y, Tan X, et al. The molecular mechanisms of peptidyl-prolyl cis/trans isomerase Pin1 and its relevance to kidney disease[J]. Front Pharmacol. 2024, 15: 1373446. doi: 10.3389/fphar.2024.1373446
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