背景：前蛋白轉化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)循環水平升高是絕經後動脈粥樣硬化(AS)的重要因素。前期研究報道過白藜蘆醇(RSV)作為一種植物雌激素，可以減少肝細胞脂肪變性和PCSK9在L02細胞中的表達。該研究旨在探討RSV如何降低PCSK9的表達來抑製絕經後AS的進展。

方法：8周齡的ApoE−/−雌性小鼠行卵巢切除(OVX)或假手術，恢複1周後，小鼠被分為4組：假手術，OVX，OVX + RSV(500 mg/kg、250 mg/kg)。ELISA評估血脂和PCSK9水平;HE染色、油紅O染色、透射電鏡觀察病理變化;免疫組化法檢測肝組織中LDLR和ERα的表達。

ELISA檢測HepG2細胞外PCSK9蛋白水平，Western blot、qPCR、免疫熒光檢測ERα、FAS、LDLR、LXRα、PCSK9、SREBP-1c、SREBP-2等基因轉錄或蛋白表達水平。

結果：RSV治療可顯著降低ApoE−/−小鼠血脂異常、血漿PCSK9濃度和主動脈斑塊麵積。RSV顯著抑製肝脂肪堆積，改善肝細胞超微結構。進一步的研究表明，RSV上調雌激素受體α (ERα)的表達，降低肝髒X受體α (LXRα)的表達和固醇調節元件結合蛋白1c (SREBP-1c)的轉錄活性。

在體外實驗中，RSV抑製了胰島素誘導的細胞內/細胞外PCSK9水平升高，增強了HepG2細胞中受體介導的低密度脂蛋白攝取。此外，RSV削弱了SRE依賴的PCSK9啟動子的活性。然而，這些效應可以被抗雌激素ICI 182,780部分逆轉。

結論：ERα抑製使這些變化減弱，提示RSV可能通過ERα介導的信號通路降低肝細胞中PCSK9的表達來阻止絕經後AS的進展。

文獻來源：

Jing Y, Hu T, Yuan J, et al. Resveratrol protects against postmenopausal atherosclerosis progression through reducing PCSK9 expression via the regulation of the ERα-mediated signaling pathway [published online ahead of print, 2023 Apr 6]. Biochem Pharmacol. 2023;115541. doi:10.1016/j.bcp.2023.115541