二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選和全程藥物，也是單藥治療和聯合治療的首選藥物，受眾群體廣泛，一度被患者稱為“降糖神藥”。在我國也已經有20多年的臨床應用經驗，是目前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一。

近年來，許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，在臨床前模型中一再被證明可以抗衰老，並與較低的死亡率有關。然而，從生物學的角度來看，尚不清楚二甲雙胍如何延長壽命。

近日，美國斯坦福大學醫學院、愛荷華大學卡弗醫學院的研究人員在" Aging "期刊上發表了一篇題為" Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile：potential molecular mechanism for aging and longevity "的研究論文。

該研究表明，二甲雙胍通過影響表觀遺傳修飾，有助於抗衰老，闡明了二甲雙胍在抗衰老方麵的可能機製。

在該研究中，研究人員假設二甲雙胍對長壽的潛在作用機製是通過其表觀遺傳修飾。

為了驗證，研究人員評估了171名參與者，平均患者年齡為74歲，包括108名非糖尿病患者，63名糖尿病患者。在糖尿病患者中，37名患者有二甲雙胍處方史，26名患者沒有二甲雙胍處方病史。研究人員比較了二甲雙胍使用者和非使用者之間的全基因組DNA甲基化率，采用富集分析來闡明二甲雙胍的可能作用機製。

在所有參與者中，研究人員分析了二甲雙胍使用者和非使用者之間差異最大的CpG位點、不同甲基化率的KEGG、GO通路。然而，並沒有發現基因達到全基因組統計顯著性。

當根據甲基化水平差異(β>4%)和p值(<0.01)參數分析時，使用前330個CpG位點富集分析發現，KEGG top信號的富集分析顯示了二甲雙胍可能發揮作用的相關途徑，如“長壽調節途徑”、“長壽調節通路-多物種”和“AMPK信號通路”。

此外，還發現了其他通路，如“mTOR信號通路”、“胰島素分泌”、“穀氨酸能突觸”和“晝夜節律夾帶”等，GO分析中也揭示了相關通路。

接下來，研究人員在糖尿病患者中，分析了二甲雙胍使用者和非使用者之間甲基化率差異最顯著的基因。與之前的分析類似，沒有基因達到全基因組統計顯著性。

當根據甲基化水平差異(β>4%)且p值(<0.01)參數分析時，KEGG顯示了很多相同信號，包括“長壽調節通路”、“穀氨酸能突觸”、“胰島素分泌”、“晝夜節律夾帶”和“膽堿能突觸”。此外，與第一次分析相比，GO還顯示了重疊的通路。

糖尿病組中二甲雙胍使用者和非使用者之間的年齡加速

在糖尿病組中，研究人員進一步分析了二甲雙胍使用者和非使用者之間的年齡加速，發現未服用二甲雙胍的患者平均年齡加速為-8.07，而服用二甲雙胍的患者平均年齡加速為-4.47，盡管這種差異較小。

研究人員表示，盡管在統計學上並不顯著，但在KEGG分析中，這些通路在主要信號中的出現證明了表觀遺傳過程的潛在作用，表明二甲雙胍對長壽的影響。

綜上，研究中確定的這些通路支持研究人員的假設，即二甲雙胍可以通過影響DNA甲基化，有助於導致長壽的分子機製。