糖尿病視網膜病變(DR)是工作年齡人群視力喪失的主要原因。玻璃體內注射抗VEGF抗體在臨床實踐中被廣泛使用。然而，約27%的患者對抗VEGF治療反應不佳，其中約50%的患者繼續出現黃斑增厚。頻繁的玻璃體內注射抗體會增加眼內炎的幾率，一旦發生就會導致視力下降甚至失明。因此，臨床上迫切需要新的無創靶點來治療DR。
2022年11月27日，華中科技大學胡波，中科院國家納米科學中心王磊及王浩共同通訊(李亞男第一作者)在Advanced Science 在線發表題為“Ophthalmic Solution of Smart Supramolecular Peptides to Capture Semaphorin 4D against Diabetic Retinopathy”的封麵論文，該研究報道了一種用於DR治療的智能超分子肽(SSP)滴眼液的配方，該滴眼液通過特異性識別和捕獲可溶性信號素4D(sSema4D， 一種強促血管生成和滲出因子)生效。
SSP納米結構包封sSema4D，使sSema4D的三個受體介導的所有生物效應受到抑製，從而顯著減輕DR中的病理性視網膜血管生成和滲出。此外，實驗發現SSP滴眼液和抗VEGF注射的組合顯示出比單獨抗VEGF治療更好的治療效果。總之，SSP滴眼液為DR的非侵入性治療提供了一種有效的替代方法。
糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病的主要和進行性並發症之一，是20至79歲人群中視力喪失的主要原因。彙總數據顯示，預計2020年全球將有1.0312億成年人被診斷為糖尿病視網膜病變。預計到2045年，全球約有6.29億人患有糖尿病。大多數患者在糖尿病發作後10至15年被診斷為DR。尋找有效的DR治療方法已成為世界範圍內的挑戰。
DR兩個最重要的發病機理是新生血管形成和滲出物。DR 患者的血管內皮生長因子(VEGF)在DR中升高，是一種促進血管生成和滲漏的促血管生成因子。因此，玻璃體內注射抗VEGF抗體在臨床上被廣泛使用。然而，約27%的患者對抗VEGF治療反應不佳，其中50%患者繼續患有黃斑水腫。研究證實，其他因素(除VEGF外)也可能在加速病理性視網膜血管生成和滲出液並使抗VEGF作用無效。
大量研究表明，可溶性信號素4D (sSema4D)高校促進腫瘤血管的生成和滲出。該研究首次發現sSema4D在19名DR患者的玻璃體液中過度表達。實驗發現Sema4D敲除顯著減少了氧誘導的視網膜病變(OIR)模型中病理性視網膜血管新生血管形成，並減少了鏈脲佐菌素(STZ)誘導的視網膜病變模型中的血管滲漏。因此，Sema4D是DR治療一個有希望的靶點。玻璃體內注射抗sema4D減少了DR的病理性視網膜血管生成和滲出。然而，關鍵問題仍有待解決。抗體由於其分子量大，隻能通過玻璃體內注射給藥。頻繁的玻璃體內注射抗體會增加眼內炎、白內障和玻璃體積血發生的幾率，一旦發生會導致視力下降甚至失明。此外，玻璃體內治療是一種技術上具有挑戰性的侵入性手術，在非三級醫療中心進行較為困難。
胡波教授團隊發現DR治療新靶點—anti-Sema4D，該團隊基於臨床糖尿病視網膜病變臨床隊列，通過蛋白芯片分析篩選、驗證，發現並闡明sSema4D/PlexinB1信號調控DR中病理性血管新生及滲漏，Sema4D/PlexinB1 -mDIA1信號影響內皮細胞遷移、增殖，並調控內皮細胞VE-cadherin磷酸化和周細胞N-cadherin內化導致血管滲漏(EMBO Molecular Medicine，2020)。
在Sema4D基因敲除小鼠上的建立視網膜病變經典模型——氧誘導的視網膜病變(OIR)和鏈脲佐菌素(STZ)誘導，其視網膜病理性血管新生及滲漏顯著下降，證明Sema4D/PlexinB可作為DR治療的新靶點，獲得發明專利一項。
基於以上研究，攜手中科院國家納米科學中心王浩/王磊團隊合作，首次針對Sema4D開發納米多肽滴眼液，實現眼表滴劑給藥治療方式。該滴眼液的有效成分SSP靶向sSema4D部分是通過OBOC多肽庫篩選技術在篩選、驗證所得，為原創多肽，具有優異的靶向結合能力，隨後構建具有自組裝能力的SSP。
該體係可實現以下功能：(1)SSPs可通過正電吸引、小粒徑滲透高效穿透眼表進入視網膜及玻璃體液，並特異性識別、精準靶向璃體液和視網膜區域的sSema 4D;(2)當SSP識別並靶向sSema 4D後，智能多肽進行自組裝形成纖維網絡包裹sSema4D，進而實現sSema4D智能捕獲;(3)阻斷其與3種受體的結合，抑製了該信號通路介導的所有生物學效應，達到顯著下降病理性視網膜血管新生和滲漏目的。更重要的是，該研究證實，在DR治療中，無創SSP滴眼液可以達到有與創的抗體注射劑等同的治療效果，當SSP滴眼液聯合anti-VEGF可將目前臨床治療效果提高50%。綜上所述，SSP滴眼液為DR無創治療提供了有效的新選擇。該研究被Advanced Science選為封麵文章(inside cover)，雜誌評價為：提供了無創並且有效的全新治療策略。
