動脈粥樣硬化性心血管疾病是世界範圍內死亡的主要原因，並受到循環低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇水平的強烈影響。迄今為止，隻有少數基因被發現與血漿LDL膽固醇水平有因果關係，且隻有一個基因被發現與聯合性低膽固醇血症有因果關係。

        該研究目的是闡明一個法國家族四代遺傳的原因不明的聯合性低膽固醇血症的遺傳起源。

        研究人員采用二代測序技術，我們在編碼肝脂肪酶的基因中發現了一種新的顯性罕見變異，其與該表現型共分離。利用基於核磁共振的脂蛋白譜和脂質組學分析了該-E97G變異對家族成員循環脂質和脂蛋白水平的影響。為了揭示聯合性低膽固醇血症的分子機製，研究人員采用蛋白質同源建模，檢測了細胞培養中的甘油三酯脂肪酶和磷脂酶活性，並研究了APOE*3.Leiden.CETP小鼠過表達-E97G後的表型。

        攜帶-E97G變異基因的家族成員的低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白顆粒數和磷脂的循環水平非常低。-E97G攜帶者血漿中溶血磷脂/磷脂比增加，提示磷脂的脂聚活性增加。

        -E97G變異攜帶者和非攜帶者的膽固醇水平

        體外和體內研究證實，-E97G變體可通過修飾進化保守的基序(該基序決定了底物對肝脂肪酶催化位點的結合)特異性地增加肝脂肪酶的磷脂酶活性。過表達人-E97G的小鼠重現了該家族的低膽固醇表型，並證明了磷脂酶活性的增強促進了不同肝外組織 (而非肝髒) 對富含甘油三酯脂蛋白的分解代謝。

        簡而言之，該研究在一個聯合性低膽固醇血症的顯性家族家庭中鑒定出並表征了一種新的罕見的基因變異。該功能獲得性變異是第二個被明確的可導致家族性聯合性低膽固醇血症的變異。機製研究結果強調了肝脂肪酶磷脂酶活性在低密度脂蛋白膽固醇穩態中的關鍵作用，並提出了一種新的潛在的低密度脂蛋白清除機製。