近年來，要說降糖治療屆誰最火，大家肯定能列舉出很多治療藥物和管理新措，但若論跨界明星，相信大家心中自有定論。胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)類藥物，除了具有亮眼的降糖、減重表現外，其心血管及腎髒保護作用更是為2型糖尿病(T2DM)患者帶來福音。全球首個口服GLP-1RA劑型——司美格魯肽片的橫空出世，更是給T2DM管理和治療提供了一種全新的選擇。本刊特邀中日友好醫院內分泌科邢小燕教授為讀者梳理司美格魯肽片改善T2DM患者腸道脂質代謝異常的研究證據，旨在為糖尿病並發症管理提供新思路。
抽絲剝繭，探索機製
2型糖尿病與腸道脂質代謝異常
01T2DM患者腸道脂質代謝異常特點
脂質代謝異常在T2DM患者中非常常見(72%～85%)[1,2]，與該人群動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風險的顯著增加有關，並在ASCVD的發生和進展中發揮著核心作用[1,3]，被列為T2DM患者ASCVD綜合防治的重要靶目標。T2DM患者的血脂異常主要表現為血甘油三酯(TG)、極低密度脂蛋白(VLDL)、遊離脂肪酸(NEFA)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL‑C)水平下降，持續性餐後高脂血症以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL‑C)水平輕度升高，小而密的低密度脂蛋白(sLDL)和小而密的高密度脂蛋白均增加[4]。
餐後高脂血症的主要特征為餐後血脂水平持續性升高，尤以TG和富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL及其殘餘物水平升高明顯。《2021歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)共識聲明：富含TG的脂蛋白(TRL)及其殘餘物——代謝觀察、在ASCVD中的作用及新興治療策略》[5](以下簡稱《共識》)指出：餐後高脂血症是ASCVD的一個重要但易被忽視的危險因素，在T2DM患者心血管疾病的發展中起重要作用。TRL代謝異常會影響其他脂蛋白代謝異常，例如低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)顆粒的結構、組分、代謝和功能;高TG血症還會促進sLDL以及更小、更密的HDL顆粒生成;除引起代謝異常外，TRL的致動脈粥樣硬化作用在臨床管理中也不容忽視。TRL及其殘餘物在動脈壁的積聚與斑塊形成和進展有關，而VLDL和乳糜微粒殘粒中的載脂蛋白E(ApoE)和載脂蛋白CIII(ApoCIII)含量，是動脈斑塊形成機製的關鍵。此外，TRL殘餘物比LDL更能誘導動脈內中膜巨噬泡沫細胞的形成。巨噬細胞攝取殘餘物顆粒後，會誘導炎症反應，從而促進動脈粥樣硬化;餐後膽固醇水平升高的持續時間≥8 h，其殘粒則廣泛堆積在動脈壁[5]。同時，大量流行病學調查研究表明，餐後高脂血症是冠狀動脈疾病的獨立危險因素[6-8]。
02腸道脂質代謝異常是T2DM患者出現餐後高脂血症的重要原因
T2DM患者餐後高脂血症繼發於腸上皮細胞乳糜微粒合成增加、乳糜微粒和及其殘粒的分解代謝延遲。胰島素及一些腸道激素，如GLP-1可影響腸道脂質代謝。在T2DM患者中，胰島素抵抗和可能的GLP-1分泌減少與餐後高脂血症的病生理過程相關[9]。以下多種機製可能與T2DM患者的腸道乳糜微粒增多相關：
1)腸道微粒體甘油三酯轉運蛋白的表達和活性增加：腸道微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)在腸道脂質吸收中扮演重要的角色，它主要負責在小腸和肝髒中將與內質網膜結合的脂質(主要是新合成的TG)轉運到內質網腔內，這是TRL合成第一步。另外，在小腸中，MTP還可以進一步促進新生乳糜微粒脂質化[10]。多項研究表明，在胰島素抵抗和T2DM動物模型中，腸道MTP的表達和活性增加，與乳糜微粒的過度分泌有關[11,12]。Veilleux等將20例接受減重手術的肥胖患者[平均年齡42.6歲，平均體質指數(BMI)53.8 kg/m2]，根據胰島素抵抗指數(HOMA-IR)分為IR<3和IR>7兩組，研究發現，這類患者腸道細胞內胰島素信號轉導異常與MTP表達的增加同時存在，而且合並糖尿病的肥胖患者接受減重手術後，小腸切片中MTP水平升高[13]。這表明存在胰島素抵抗時，胰島素對MTP編碼基因的抑製作用被消除(圖1)。Phillips等研究顯示，T2DM患者十二指腸編碼MTP的mRNA水平顯著高於非糖尿病患者，與乳糜微粒脂質富集呈正相關[12]。
2)載脂蛋白B48的穩定性和活性增高：載脂蛋白B-48(ApoB-48)是已知的、唯一的腸道乳糜微粒的特異性標記物。ApoB-48在人體中隻由腸道合成。因此，ApoB-48是一種最適合用於餐後乳糜微粒代謝的心血管及營養學相關研究的生物標誌物[14]。膳食脂肪被腸上皮細胞吸收並摻入含有乳糜微粒的ApoB-48中，分泌到淋巴係統中並進入血循環，血循環中的ApoB含脂蛋白可以穿過內皮細胞進入動脈內皮間隙，並被內皮間隙的蛋白聚糖捕獲。這些ApoB含脂蛋白可以被動脈巨噬細胞吞噬，在巨噬細胞內，膽固醇不能被代謝，因此在動脈壁上堆積，從而引發動脈粥樣硬化[15]。胰島素抵抗動物模型的腸上皮細胞中ApoB-48的穩定性增強[16](圖1)。胰島素抵抗動物的空腸離體標本中ApoB-48的分泌增加[17]。在培養基中添加蛋白酶抑製劑，該現象消失，這表明腸上皮細胞中ApoB-48的增加是由於蛋白酶降解活性降低[17]。也有研究表明，在胰島素抵抗和T2DM患者中，腸上皮細胞中較高的脂質濃度可穩定ApoB-48，並通過泛素依賴的蛋白酶途徑阻止其蛋白水解[10,18]。
3)脂肪合成增加：脂代謝紊亂的T2DM患者腸道脂蛋白生成率明顯增高，與心血管疾病風險增加有關。有數據表明，T2DM患者腸上皮細胞中脂肪合成增加。胰島素抵抗的倉鼠腸上皮細胞的細胞內非酯化膽固醇、酯化膽固醇和TG水平顯著升高，提示脂肪合成增加[16]。患有糖尿病的嗜沙肥鼠空腸中參與TG合成的兩種關鍵酶單酰甘油酰基轉移酶(MGAT)和甘油二脂酰基轉移酶(DGAT)的活性增加，以及脂肪酸結合蛋白(FABP，主要作用是將腸道吸收的脂肪酸轉運至內質網)表達增加[17]。人類研究同樣證實，在胰島素抵抗的肥胖患者腸道中，固醇調節元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)、載脂蛋白A-IV(ApoA-IV)和FABP的表達增加[13,19]。然而，一項針對年輕、胰島素抵抗、非糖尿病男性的研究並未發現十二指腸中SREBP-1c、FABP、DGAT或MGAT表達增加。亦有觀點認為，研究之間的差異可能是由於研究人群的胰島素抵抗水平不同，隻有在更嚴重的胰島素抵抗或胰島素相對缺乏時才會出現與脂肪生成相關因子和酶的表達增加[20]。
4)血漿遊離脂肪酸水平升高：胰島素抵抗的另一個特征是血漿遊離脂肪酸(NEFAs)水平增加，NEFAs可能是伴或不伴有糖尿病的病態肥胖症患者(多為需接受減重手術的患者)的腸細胞中脂質合成的底物(圖1)。有研究表明，從循環到空腸的NEFAs攝取增加，而腸道血流量沒有變化[21]。這表明胰島素抵抗狀態下，較高的NEFAs利用度可能與乳糜微粒的過量產生有關。
①升高腸道MTP表達和活性;②提高ApoB-48的穩定性和可用性;③可能增加脂肪從頭合成(MGAT和DGAT表達增加);④胰島素抵抗導致激素敏感脂肪酶活性升高，血漿中可用於腸道脂肪生成的NEFA水平升高;⑤繼發於①、②、③和④的腸細胞產生的乳糜微粒增加;⑥胰島素抵抗導致LPL活性降低，乳糜微粒分解代謝減少。
2-MAG：2-單酰基甘油、EC：酯化膽固醇、FC：非酯化膽固醇(又稱遊離膽固醇)、HS脂肪酶：激素敏感脂肪酶、LPL：脂蛋白脂肪酶、lysoPL：溶血磷脂、PC：前乳糜微粒、PL：磷脂、TG：甘油三酯。
一枝獨秀，多重作用
GLP-1在腸道脂質吸收和轉運過程中扮演者重要角色
GLP-1可能通過不同方式直接減少餐後高脂血症。動物研究表明，Exendin-4可降低敘利亞倉鼠空腸中MTP的活性[22]，減少倉鼠和小鼠腸上皮細胞ApoB-48的分泌，敲除GLP-1受體小鼠在口服脂肪負荷後，富含甘油三酯的ApoB-48脂蛋白水平升高，證實了GLP-1在減少餐後血脂方麵的作用[23]。GLP-1對乳糜微粒的合成有生理抑製作用。注射GLP-1R拮抗劑Exendin 9-39的大鼠腸係膜淋巴液中TG水平顯著增高[24]。另外，GLP-1或GLP-1RAExendin-4還可通過減少負責NEFA吸收的CD36的表達來減少腸道NEFA的吸收[22,25,26]。GLP-1也可能減少人類的脂質吸收。在健康受試者中注射GLP-1，其餐後血漿TG和NEFA水平顯著降低[27]。
GLP-1：a降低NEFA吸收;b降低MTP表達;c降低腸細胞ApoB-48水平。
2-MAG：2-單酰基甘油;EC：酯化膽固醇;FC：非酯化膽固醇(又稱遊離膽固醇);HS脂肪酶：激素敏感脂肪酶;LDL-R：LDL受體;LPL：脂蛋白脂肪酶;lysoPL：溶血磷脂;LRP：低密度脂蛋白受體相關蛋白;PC：前乳糜微粒;PL：磷脂;TG：甘油三酸酯。
獨樹一幟，脫穎而出
GLP-1RA改善腸道脂質代謝優於眾多降糖藥物
部分降糖藥物除降低血糖外，還可改善腸道脂質代謝。
01常見降糖藥物對腸道脂質代謝的影響
二甲雙胍：一些研究表明二甲雙胍治療會影響餐後脂質代謝。二甲雙胍可能通過消除參與腸道脂質代謝基因的表達，直接影響餐後脂質代謝[19]，也可能通過胃排空延遲和GLP-1分泌增加而間接產生作用[28]。Jeppesen等報道使用二甲雙胍(2.55g/d)治療10周後，T2DM患者餐後TG水平顯著降低，乳糜微粒及其殘粒分別減少32%和26%[29]。
磺脲類和格列奈類：這兩類藥物似乎對腸道脂質代謝的作用有限或沒有影響[30,31]。
噻唑烷二酮類：一項針對22名T2DM患者的雙盲對照研究顯示，與格列本脲(5mg/d)相比，吡格列酮(45mg/d)使餐後TG的濃度-時間曲線下麵積(AUC)降低33%，餐後ApoB-48 AUC降低58%[32]。吡格列酮治療改善餐後高脂血症的機製尚不清楚，但有人認為胰島素敏感性增加起主要作用[33]。相反，羅格列酮似乎對餐後脂質代謝的作用較弱或沒有作用，有時甚至有害[34-36]。
α-糖苷酶抑製劑：阿卡波糖可降低餐後TG水平。Hanefeld等報道，阿卡波糖(300mg/d)治療24周後，T2DM患者餐後1小時TG水平顯著降低20%[33]。Ogawa等報道，在正常TG血症和高TG血症T2DM患者，單劑量阿卡波糖(100 mg)或阿卡波糖(300mg/d)治療8周後，餐後TG和乳糜微粒均顯著降低[37]。但阿卡波糖參與餐後降TG作用的機製尚不明確。
二肽基肽酶Ⅳ抑製劑(DPP4i)：DPP4i可降低餐後血脂水平。研究發現，西格列汀治療6周(100mg/d)可顯著降低餐後TG、ApoB-48和NEFA AUCs，同時餐後GLP-1和GIP水平顯著升高[38];維格列汀(50mg，每日2次)4周，可顯著降低餐後TG、乳糜微粒和乳糜微粒ApoB-48的總AUC，以及餐後GLP-1水平顯著增加[39];阿格列汀(25mg/d)治療16周可顯著降低餐後總TG水平、乳糜微粒TG和乳糜微粒ApoB-48[40]。DPP4i降低餐後血脂的作用可能與血漿GLP-1水平的增加有關。也有研究認為，餐後血漿胰高血糖素水平的降低以及餐後胰島素/胰高血糖素比值的升高也可能降低餐後NEFA水平，從而減少腸道脂肪生成[38]。
鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑(SGLT2i)：關於SGLT2i對T2DM患者餐後脂質代謝影響的數據較少。研究發現，恩格列淨(10mg/d)治療6個月，T2DM患者餐後1h和2h的TG及其殘粒膽固醇水平顯著降低[41]。使用卡格列淨(100mg/d)治療3個月，並未觀察到乳糜微粒膽固醇水平的改變[42]。然而，在這項研究中，餐後沒有測量乳糜微粒膽固醇(或脂肪負荷測試)，這並不能排除卡格列淨對餐後脂質的影響。
02GLP-1RA類藥物對腸道脂質代謝的效應不同於其他類型降糖藥物
GLP-1RA顯著改善腸道脂質代謝。體外研究發現，GLP-1RA可顯著降低ApoB-48分泌和腸道MTP活性[23]，降低ApoB-48、DGAT1和MTP的表達[43]。隨機對照研究顯示，經標準化高脂肪膳食的T2DM患者在接受利拉魯肽(1.8mg/d)治療後，TG和ApoB-48的AUC顯著降低[44]。艾塞那肽(第1周5μg每天2次，第2周10μg每天2次)或利拉魯肽(第1周0.6mg/d，第2周1.2mg/d)同樣可顯著降低患者的餐後TG水平[45]。
在T2DM患者中進行的隨機、雙盲、單中心、交叉試驗，將15例受試者[平均年齡58.2歲，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.9%，體重93.9 kg，糖尿病病程3.1年，男性13例(86.7%)]隨機分為2組，一組給予司美格魯肽片(每日一次，滴定到14 mg/d)治療12周，洗脫5～9周後采用安慰劑治療12周;另一組治療方案相反(如圖3)[46]。每個治療期結束時，評估兩種標準餐(標準餐和/或富含脂肪餐食)前後血糖、脂質代謝以及胃排空(對乙酰氨基酚吸收)的情況。主要研究終點為標準早餐後的血糖AUC0-5h。
結果顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽片組的空腹血糖濃度顯著降低，C-肽顯著升高;餐後血糖(AUC0-5h)水平顯著低於安慰劑組(P<0.0001)，血糖增量的曲線下麵積(iAUC0-5h/5h)和胰高血糖素AUC0-5h顯著降低，高脂肪早餐後的結果相似。與安慰劑相比，司美格魯肽片組空腹TG、VLDL和ApoB-48以及餐後TG、VLDL和ApoB-48的AUC0-8h和TG iAUC0-8h/8h顯著降低。與安慰劑相比，餐後1小時司美格魯肽片胃排空延遲(對乙酰氨基酚AUC0-1h下降達31%)[46]。該研究證實，司美格魯肽片可顯著改善T2DM患者的空腹及餐後血糖及脂質代謝，並且具有延遲胃排空的作用。
