編者按：為紀念胰島素發現100年，2021北大糖尿病論壇(PUDF2021)以“胰島素100年”為主題展開，為參會者提供了解國際上與糖尿病治療相關最新進展的機會，旨在推動我國糖尿病防控的發展。

2型糖尿病患者隨著疾病的發展，最終會在胰島素抵抗的情況下出現胰島β細胞功能的逐漸衰退。因此，在對2型糖尿病患者製定治療策略是以增加患者胰島素敏感性為主，還是以為患者補充胰島素為主在學術界仍具有很大爭議。2021年5月15日，北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農以《2型糖尿病治療策略——補充胰島素還是提高胰島素敏感性?》為題進行了相關彙報講解。

一、補充胰島素不能改善糖尿病患者心血管問題

UKPDS研究在糖尿病領域是一座具有劃時代意義的豐碑，是降糖治療史上第一項被公認的真正意義上的隨機化臨床試驗。UKPDS研究通過對采用磺脲類藥物或胰島素進行強化治療的患者與采用常規治療的患者進行對比得出結論，與常規治療相比，強化治療可以降低微血管並發症，但不能減少大血管並發症的發生。

日本的Kumamoto研究顯示，與傳統胰島素治療相比，多次胰島素注射的胰島素強化降糖治療可降低患者視網膜病變和腎病病變風險，由於研究樣本量較小，Kumamoto研究同樣未發現胰島素強化治療可使患者大血管並發症獲益的證據。

同樣，大型國際、多中心、隨機對照試驗研究ORIGIN研究亦沒有發現早期、長期胰島素治療可改善2型糖尿病患者心腦血管疾病結局的證據。不僅如此，研究顯示早期、長期胰島素治療明顯增加了患者嚴重低血糖發生風險。

二、胰島素增敏治療可為2型糖尿病患者帶來更多福音

PROactive研究是一項多中心、隨機、控製性研究。研究共納入5238名有大血管病變證據的2型糖尿病患者，在原有糖尿病治療的基礎上，加用吡格列酮或安慰劑，觀察34.5個月以明確吡格列酮是否能有效減少具有高危風險的2型糖尿病患者大血管病變發生率和死亡率。

研究結果顯示，針對研究多指標複合的主要終點吡格列酮有改善趨勢，但並沒有統計學意義。而研究的次級終點，可以看出改善胰島素抵抗的治療策略，可以改善心血管的結局。

一項囊括了19個臨床研究、16390患者數據的Meta分析顯示，胰島素增敏治療可以明顯降低糖尿病患者因冠心病、心梗和中風死亡風險，其改善程度與GLP-1受體激動劑以及SGLT-2抑製劑相似。通過對IRIS研究、JSPIRIT研究以及PROactive研究三組研究的數據進行分析顯示，吡格列酮能有效降低胰島素抵抗、糖尿病前期和糖尿病中風患者的再發風險，還有研究顯示，吡格列酮可有效治療非酒精性脂肪肝並改善肝髒相關指標、降低肝纖維化發生風險，改善2型糖尿病患者長期肝髒結局。

三、胰島素抵抗是多種疾病的共同危險因素

過去，我們僅僅隻是知道胰島素抵抗和很多心血管代謝異常相關，但並沒有明確了解其間的因果關係。但現在我們明確知道了胰島素抵抗可導致糖尿病、高血壓、高脂血症（高甘油三酯血症）以及脂肪肝，並發現胰島素抵抗與動脈粥樣硬化有關。

這不僅有前瞻性流行病學研究證據的支持，同樣有幹預性研究證據的支持，因此，對易發生脂肪肝、動脈粥樣硬化、糖尿病的胰島素抵抗人群進行相應幹預可以明顯改善患者臨床結局。

四、胰島素增敏治療仍麵臨諸多挑戰

盡管我們發現了胰島素增敏治療可為2型糖尿病患者帶來更多福音的諸多證據，但同樣有證據顯示，胰島素增敏藥物可增加患者骨折、心衰的風險。因此，未來仍需探索既可以改善患者胰島素抵抗又不會增加患者骨折、心衰風險的“理想胰島素增敏劑”。

同時，胰島素增敏劑的使用時機也要有所把握，當患者出現高血糖和嚴重酮症時、GLP-1受體激動劑以及SGLT-2抑製劑藥物不能有效控製患者血糖時、患者胰島功能嚴重衰退時，應及時采用胰島素增敏治療。

胰島素抵抗和胰島功能衰退會貫穿於整個2型糖尿病病程之中，目前沒有“理想的胰島素增敏劑”，因此我們要繼續關注胰島素抵抗的機製，研發出能夠改善胰島素抵抗，但又安全的新型藥物，從而幫助我們控製糖尿病。