編者按：為紀念胰島素發現100年，5月14-16日，2021北大糖尿病論壇（PUDF2021）以“胰島素100年”為主題展開，為參會者提供了解國際上與糖尿病治療相關的最新進展，旨在推動我國糖尿病防控的發展。會議期間，北京大學第三醫院內分泌科洪天配教授帶來了《胰高糖素受體阻滯劑治療糖尿病的研究進展》的精彩分享，帶來了糖尿病治療相關前沿進展，且和小編一起學習吧~

一、胰高糖素受體（GCGR）信號阻斷與胰島β細胞再生意義

洪教授指出，胰島β細胞功能障礙是糖尿病發生發展的核心環節，現有臨床治療方案尚不能阻止胰島β細胞功能的進行性喪失。

 

阻斷胰高糖素-GCCR信號通路的幹預策略可從基因敲除、反義寡核苷酸、小分子阻滯劑、抗體四方麵入手。洪教授選取抗體這一角度著重講解。GCGR單抗有著親和力高、特異性強、半衰期長、不增加低血糖風險、1期和2期臨床試驗證實其療效和安全性等優勢，其作用原理為競爭性地阻斷胰高糖素與GCGR的結合。

 

概念驗證:GCGR單抗增加1型糖尿病患者T1R

胰島細胞類型涵蓋多種，其中，胰島α細胞憑借其獨特特點，成為胰島β細胞功能重建的理想細胞來源。

胰島α細胞向β細胞轉化途徑：

（1）自發轉化

（2）基因操作誘導的轉化

二、GCGR單抗促進1型糖尿病胰島α向β細胞轉化和β細胞再生

洪教授援引多項研究數據加以佐證，研究發現，GCGR單抗治療4周：

（1）降低1型糖尿病小鼠血糖、升高胰島素和GLP-1水平；

（2）增加1型糖尿病小鼠胰島α細胞和β細胞總量

（3）增加1型糖尿病小鼠胰島α細胞和β細胞總量、升高血漿C肽

（4）可誘導1型糖尿病小鼠胰島管出現α細胞新生

（5）可誘導1型糖尿病小鼠出現雙激素胰島細胞

（6）可促進1型糖尿病小鼠胰島α細胞向β細胞轉化

（7）顯著提高NOD小鼠β細胞總量和功能

（8）可誘導1型糖尿病小鼠胰島α細胞產生GLP-1，GLP-1腺病毒治療可促進STZ誘導的1型糖尿病小鼠胰島α細胞向β細胞轉化

 

一項PANIC-ATTAC轉基因小鼠單次給予二聚體誘導劑研究發現，GCGR單抗可促進PANIC-ATTAC小鼠β細胞再生並維持血糖控製。通過強力黴素可誘導性的α細胞譜係示蹤小鼠研究發下，GCGR單抗促進PANIC-ATTAC小鼠β細胞再生和胰島α細胞向β細胞轉化。

 

一項NSG-DTR轉基因免疫缺陷小鼠移植最小量的人胰島研究發現，GCGR單抗可使移植最小量人胰島的1型糖尿病小鼠血糖平穩正常化。

三、GCGR單抗促進2型糖尿病胰島α向β細胞轉化和β細胞再生

一項db/db小鼠的2型糖尿病模型研究和一項高脂飼料聯合小劑量鏈脲佐菌素的小鼠2型糖尿病模型共同指出：GCGR單抗可降低2型糖尿病小鼠血糖，升高胰島素、胰高糖素及GLP-1，GCGR單抗治療4周可增加2型糖尿病小鼠胰島α細胞和β細胞數量。

 

一項胰島β細胞增殖示蹤試驗發現，GCGR單抗治療4周促進2型糖尿病小鼠胰島β細胞增殖；抑製2型糖尿病小鼠胰島β細胞去分化、促進β細胞新生。α細胞譜係示蹤試驗發現，GCGR單抗治療4周促進2型糖尿病小鼠胰島α細胞向β細胞轉化。

 

一項他莫昔芬可誘導性的Ngn3⁺胰腺內分泌前體細胞譜係示蹤小鼠試驗研究發現，GCGR單抗治療4周促進2型糖尿病小鼠胰腺前體細胞來源的β細胞新生。

 

科學在發展，醫療技術也在不斷飛躍前進，相信不久的未來，糖尿病治療會迎來更大的福音，為糖尿病患者帶來新的希望！